AKT E17K突变抑制剂细胞筛选模型介绍

时间：2021-3-25阅读：3598

AKT系列蛋白是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）依赖的机制被胞外信号激活。目前发现AKT家族有三个成员，分别为AKT1、AKT2和AKT3。在肿瘤中有意义的突变主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变。

AKT系列蛋白是PI3K/AKT信号通路中核心因子，PI3Ks能特异性磷酸化磷脂酰肌醇（PI），产生第二信使肌醇类物质PIP3，PIP3可促使AKT转移到细胞膜上并被PDK1/PDK2活化，活化的AKT重新定位到细胞质、细胞核或细胞内其它部位，磷酸化大量的底物蛋白，进而调节细胞功能。

作用

AKT蛋白突变，特别是E17K突变会导致ATK蛋白异?；罨?，对肿瘤发生、发展、转移和耐药都具有重要作用。目前研究发现，ATK异常激活对肿瘤有以下三种作用：

1. 促进细胞生产和增值，引起细胞从良性转化为恶性；

2. 促进细胞运动和侵袭，引起肿瘤转移和播散；

3. 抑制细胞凋亡和促进血管生长，促进肿瘤血管生长；

4. 与化疗耐药/内分泌耐药相关，导致其他药物治疗失败。

AKT抑制剂研发现状

针对AKT靶点，至今国内外尚未有产品获批上市，但已有多家国内外药企布局AKT抑制剂，并已有药物进入临床3期试验，取得了积极的结果?！?/span>

1. Ipatasertib是一种泛Akt竞争性抑制剂，由Roche与ArrayBioPharma共同开发。目前正在针对转移性去势抵抗性前列腺癌和三阴性乳腺癌开展三期临床实验。其中转移性去势抵抗性前列腺癌治疗III期临床实验结果已公布，较于Zytiga单药组，组合疗法没有达到统计学意义的临床益处改善，但在PTEN基因缺失的患者中，组合疗法改善了患者的无进展生存期（PFS，6.2个月 vs 3.7个月）。三阴性乳腺癌Ⅱ期研究结果显示，紫杉醇联合口服AKT抑制剂ipatasertib可延长局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的总生率（25.8个月vs 16.9个月)。

2. Capivasertib是阿斯利康公司研发的新型的AKT1/AKT2/AKT3抑制剂，目前正在对三阴性乳腺癌和前列腺癌开展三期临床实验。前期已公布的II期数据显示，对PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者，紫杉醇+Capivasertib具体较好的效果，中位PFS延长了5.6个月，中位缓解持续时间延长了9.8个月。此外，Capivasertib联合氟维司群治疗内分泌治疗进展后雌激素受体阳性转移性乳腺癌II期临床实验也获得阳性结果，氟维司群+ Capivasertib可显著延长中位PFS（10.3个月vs 4.8个月）。