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關于腸溶制劑溶出曲線相似性評估的幾點看法

時間:2021/2/4閱讀:3976
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某腸溶制劑,CDE審評意見提出“該腸溶制劑,沒有對溶出曲線的結果進行有效評價,請結合FDA、EMA、PMDA和NMPA等相關要求進行補充評價”。本文對各國*指導原則的相關規(guī)定進行匯總并結合具體案例進行了分析,不足和缺陷之處,望同行批評指正。
一、各國*對溶出曲線相似性評估的相關規(guī)定
美國、歐盟、日本和中國為ICH成員國,我國藥品注冊技術方面相關要求也全面接軌標準,對于藥品研究的體外評價,各國均出臺了相關指導原則,對于溶出曲線部分,中國和美國、歐盟的相關要求大致相同,日本則基于具體溶出情況更加細化,可操作性更強。

關于溶出曲線f2相似因子的相關要求,本文進行了總結歸納,如下表所示: 

二、PMDA《仿制藥生物等效性實驗指導原則》對于口服普通制劑溶出曲線相似的相關規(guī)定目前國內口服普通制劑溶出曲線通常均要求大溶出值達到85%以上,但對于某些腸溶制劑,在特定溶出液中無法達到相關要求,個人認為可以參照PMDA的相關要求,進行評價,PMDA相關要求如下表所示:

 

三、具體案例
某腸溶制劑,正式BE已通過,但參比與自制在pH6.0溶出介質中溶出數據如下表所示:

結論:該腸溶制劑溶出曲線與參比相似且在穩(wěn)定性考察期間未有明顯變化。

四、問題討論
一般情況下,當兩條溶出曲線相似因素(f2)不小于50時,認為溶出曲線相似,但對于某種特定制劑,當在某種pH介質中,如果f2小于50,并不意味著與參比的生物不等效,應參照PMDA的相關要求并結藥物的BCS分類、pKa、生物利用度、吸收部位等做出判斷,但在穩(wěn)定性期間應進行自身溶出曲線相似性對比,判斷隨著時間的變化樣品的溶出行為是否發(fā)生了改變。由于該腸溶制劑45min大溶出量低于75%,根據EMA 《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》的相關規(guī)定,建議質量標準中溶出度的制定采用兩點法(15min和30、45或60min)以覆蓋溶出度范圍并確保溶出量。
五、參考文獻
[1] 日本-生物利用度試驗指導原則
[2] 口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則
[3] 普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則
[4] Guidancefor IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms
[5] EMA《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》

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