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圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院、萊斯大學(xué)、斯坦福大學(xué)和布羅德研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員構(gòu)建出高分辨率的人基因組折疊的四維圖譜，這樣當(dāng)它隨著時(shí)間的推移進(jìn)行折疊時(shí)，就可對(duì)它進(jìn)行追蹤。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來研究遺傳疾病的新方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月5日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains”。論文通信作者為貝勒醫(yī)學(xué)院基因組結(jié)構(gòu)中心主任Erez Lieberman Aiden博士。論文*作者為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)生、Aiden實(shí)驗(yàn)室成員Suhas Rao。

建立連接

幾十年來，科學(xué)家們一直猜測(cè)，當(dāng)人細(xì)胞對(duì)一種刺激作出反應(yīng)時(shí)，在基因組中相隔很遠(yuǎn)的DNA序列元件快速地找到彼此，在染色體上形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。通過在空間上重排這些DNA序列元件，細(xì)胞能夠改變哪些基因是有活性的。

在2014年，這些研究人員就已證實(shí)繪制這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)是可能的。但是他們繪制的這些圖譜是靜態(tài)的，而不能夠觀察這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化。仍然不清楚的是，在細(xì)胞核擁擠的空間中，DNA序列元件是否足夠快地找到彼此，從而控制細(xì)胞反應(yīng)。

Rao說，“在此之前，我們能夠繪制基因組在一種特定的狀態(tài)下如何折疊的圖譜，但是靜態(tài)圖譜的問題在于如果沒有發(fā)生任何變化，就很難弄清楚它是如何發(fā)揮作用的。我們當(dāng)前的方法更像是拍攝電影；當(dāng)基因組的折疊消失和重新出現(xiàn)時(shí)，我們能夠觀察它們。”

黏連蛋白控制幾乎所有的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)

為了追蹤這種折疊過程，這些研究人員首先破壞黏連蛋白（cohesin），即一種位于幾乎所有已知的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)周圍的環(huán)形蛋白復(fù)合物。在2015年，他們已提出黏連蛋白通過一種擠壓（extrusion）過程在細(xì)胞核中產(chǎn)生DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

Aiden博士說，他們?cè)?015年提出的這種模型的一種至關(guān)重要的預(yù)測(cè)是在黏連蛋白不存在時(shí)，所有的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)會(huì)消失。在這項(xiàng)新的研究中，Aiden、Rao和同事們對(duì)這種預(yù)測(cè)進(jìn)行了測(cè)試。

Rao說，“我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)我們破壞黏連蛋白時(shí)，成千上萬個(gè)DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)消失了。隨后，當(dāng)我們導(dǎo)入黏連蛋白時(shí)，所有的這些DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)又出現(xiàn)了，通常在幾分鐘內(nèi)就完成了。這正是這種擠壓模型所預(yù)測(cè)的那樣，而且它提示著黏連蛋白沿著DNA移動(dòng)的速度在任何已知的人蛋白中是zui快的。”

環(huán)狀結(jié)構(gòu)VS成群序列元件

但是并不是所有的事情都像這些研究人員預(yù)期的那樣發(fā)生。在某些情況下，DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮的作用與這些研究人員預(yù)期的*相反。

Aiden說，“當(dāng)我們觀察到基因組上的成千上萬個(gè)DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)變得更弱時(shí)，我們注意到一種有趣的模式。有一些奇怪的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)變得更強(qiáng)。隨后，當(dāng)我們導(dǎo)入黏連蛋白時(shí)，大多數(shù)DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)重新出現(xiàn)，但是這些異常的DNA環(huán)狀結(jié)構(gòu)再次做相反的事情：它們消失了。”

通過仔細(xì)觀察這些圖譜如何隨著時(shí)間的推移發(fā)生變化，這些研究人員意識(shí)到擠壓并不是將相隔遠(yuǎn)處的DNA序列元件連接在一起的*機(jī)制。第二種被稱作區(qū)室化（compartmentalization）的機(jī)制并不涉及黏連蛋白。

Rao解釋道，“我們觀察到的第二種機(jī)制與擠壓*不同。擠壓傾向于一次將兩個(gè)DNA序列元件連接在一起，而且僅當(dāng)它們位于同一條染色體上時(shí)。第二種機(jī)制能夠?qū)⒋笕旱男蛄性舜碎g連接在一起，即便它們位于不同的染色體上，也是如此。它看起來似乎與擠壓一樣快速。”

論文共同作者、布羅德研究所主任Eric Lander說，“我們正開始理解DNA序列元件在細(xì)胞核中連接在一起的規(guī)則。鑒于當(dāng)這些序列元件隨著時(shí)間的推移發(fā)生移動(dòng)時(shí)，我們能夠?qū)λ鼈冞M(jìn)行追蹤，其內(nèi)在機(jī)制正開始變得更加清晰了。”（生物谷 Bioon.com）侵刪

參考資料：

Suhas S.P. Rao, Su-Chen Huang, Brian Glenn St Hilaire et al. Cohesin Loss Eliminates All Loop Domains. Cell, 5 October 2017, 171(2):305–320, doi:10.1016/j.cell.2017.09.026