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背景
IL-36和IL36R通路在人体的炎症反应中扮演着非常重要的角色，是炎症性疾病的重要因素，属于IL-1家族成员。IL-36亚家族由3种相似的激动性配体IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36拮抗性配体(IL-36 receptor antagonist, IL-36Ra)组成。IL-36通过IL-36受体(IL-36 receptor, IL-36R)和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)介导细胞内信号转导。研究表明，编码IL-36Ra的基因突变失活会导致IL-36R信号失调，主要表现为弥漫型脓疱银屑病，表明IL-36在银屑病的皮肤炎症中有重要作用。进一步研究表明IL-36在其他器官的炎症性疾病中也有重要作用，IL-36和IL36R药物的开发成为炎症性疾病治疗重要方向。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ在体内通过与 IL-36R结合，激活MAPK/NF-kB通路发挥促炎症作用，参与树突状细胞与T细胞的激活、成熟、极化、抗原提呈和刺激促炎因子产生等功能。而IL-36Ra是IL-36R受体拮抗剂，也可与IL-36R结合，可抑制和调节IL-36R活性。
在体内如IL-36RA发生突变而失活，导致IL-36信号无法被抑制，IL36R持续异常激活，诱导趋化因子和细胞因子的表达，会促进各种炎症细胞如巨噬细胞、嗜中性粒细胞以及Th17细胞的浸润和活化，以及IL-17、TNF和IL22的等细胞因子的释放，能进一步的上调皮肤细胞和树突状细胞表达IL36，进一步的放大炎症反应。最终皮肤表面招募大量中性粒细胞以及其他免疫细胞，形成成片的脓疱，导致脓疱型银屑?。℅eneral pustular psoriasis, GPP）。
IL-36靶点药物研发现状
针对IL36靶点的药物既可以通过结合IL-36R受体发挥作用，也可以通过结合IL-36α、IL-36β、IL-36γ起作用。目前已处于临床阶段的药物，主要通过靶向其受体IL-36R发挥作用，主要包括imsidolimab和Spesolimab等抗体药物。现有临床进展数据分析显示，IL-36R抗体对脓疱型银屑病GPP的治疗效果和安全性都比较理想，而对掌跖型银屑病的疗效一般。对于IL36靶点药物对其他炎症性疾病如溃疡性结肠炎、克劳恩病、特应性皮炎，鱼鳞病、化脓性汗腺炎和痤疮等适应症研究还在持续进行中。
（1) 勃林格殷格翰研发IL-36R阻断抗体Spesolimab（BI 655130），是最早将阻断IL-36受体的单抗用于皮肤病领域的公司之一。目前勃林格殷格翰正在开发该药物用于治疗多种免疫性疾病适应症，皮肤病方面包括泛发性脓疱性银屑?。℅eneralized Pustular Psoriasis，GPP）、掌跖脓疱?。≒almoplantar Pustulosis，PPP），化脓性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa, HS) 和特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）等，其中最主要的适应脓疱性银屑病症目前处于II期临床阶段。
（2) AnaptysBio公司开发了另一种抑制IL-36R功能的抗体Imsidolimab（ANB019），计划将用于脓疱性银屑病、掌跖脓疱病、EGFR介导的皮肤毒性鱼鳞病、化脓性汗腺炎和痤疮等。脓疱性银屑病和掌跖脓疱病II期临床试验已完成，其中中重度掌跖脓疱病2期临床试验未达主要终点。Imsidolimab由于在脓疱性银屑病II期临床中表现出色疗效，被FDA授予孤儿药资格，3期临床试验预计将于2021年中期启动。
IL36靶点药物细胞筛选模型
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