PM小鼠动物模型
- 公司名称 上海达为科生物科技有限公司
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- 厂商性质 生产厂家
- 更新时间 2025/6/26 18:34:40
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一、PM小鼠模型的定义与核心类型
PM模型指通过暴露于大气颗粒物（尤其是 PM?.?）诱导小鼠特定病理损伤的动物模型。根据研究目标可分为三类：
呼吸系统损伤模型（如肺纤维化、COPD）
系统性疾病模型（如生殖毒性、神经退行性病变）
肿瘤发生模型（如间皮瘤、肺癌）
二、模型构建的核心方法与技术优化
（一）暴露方式与标准化流程
| 暴露方式 | 操作流程 | 适用场景 |
|---|---|---|
| 气管滴注法 | 麻醉下气管注入PM?.?混悬液（剂量：3–10 mg/kg），频率：2–3次/周，持续4–12周 | 肺损伤、炎症反应研究 |
| 全身吸入暴露 | 动态吸入舱暴露（浓度：100–1000 μg/m3），持续21–90天 | 慢性毒性、心血管损伤研究 |
| 雾化吸入法 | 密闭容器内雾化PM?.?混悬液，小鼠自然吸入（需控制粒径≤2.5 μm） | 模拟真实环境暴露 |
关键技术突破：
粒径控制：超声处理PM?.?混悬液并添加 0.05% Tween 80 稳定剂，可显著降低颗粒团聚，获得更接近真实PM?.?的分散体系（平均粒径：0.8 μm vs. 未处理组的5.2 μm）。
分散稳定性：含人血清白蛋白（HSA）的混悬液可维持颗粒分散状态 >24小时。
（二）PM类型与剂量选择
标准参考物质：SRM2975（柴油颗粒）或NIST1648a（城市大气颗粒）
剂量设计：
急性损伤：单次滴注5–10 mg/kg
慢性病变：长期吸入（500 μg/m3，≥60天）
三、病理表型与机制研究
（一）呼吸系统损伤（核心应用）
| 病理特征 | 分子机制 | 检测指标 |
|---|---|---|
| 肺泡结构破坏 | 氧化应激（ROS↑）、炎症因子（IL-6/TNF-α↑） | 肺组织H&E染色、羟脯an酸含量 |
| 肺纤维化 | TGF-β/Smad通路激活，胶原沉积 | Masson染色、α-SMA免疫组化 |
| 黏液高分泌 | MUC5AC基因表达上调 | PAS染色、杯状细胞计数 |
模型验证：滴注PM?.?（5 mg/kg，8周）后：
肺组织ROS水平 升高3倍，胶原沉积面积 增加50%。
（二）生殖与发育毒性
精母细胞凋亡：睾丸组织Caspase-3活性升高，精子密度下降30%。
胎盘功能障碍：滋养细胞侵袭能力减弱，胎鼠体重降低。
（三）神经系统损伤
帕金森样病变：PM?.?通过血脑屏障诱导 α-突触核蛋白（α-Syn） 聚集，与MPTP模型协同加重多巴胺能神经元丢失。
认知障碍：海马区小胶质细胞活化（Iba1↑），BDNF表达下调。
（四）肿瘤发生模型
间皮瘤模型：胸腔注射石棉联合PM?.?暴露，诱导 Nf2/p53双基因敲除小鼠 发生恶性胸膜间皮瘤（潜伏期缩短至12周）。
四、模型选择与场景应用指南
（一）不同研究目标的模型
| 研究目标 | 推荐模型 | 优势 | 局限 |
|---|---|---|---|
| 肺纤维化机制 | 气管滴注法（PM-b分散体系） | 病理重现性好，操作简便 | 需精准控制滴注深度 |
| 慢性系统毒性 | 全身吸入暴露（≥90天） | 贴近真实环境，多器官损伤 | 设备成本高，周期长 |
| 药物筛?。瓜宋?/td> | 雾化吸入法 + TGF-β报告基因小鼠 | 高通量，可实时监测 | 粒径均一性难控制 |
| 肿瘤微环境研究 | PM?.? + 基因编辑鼠（如Tsc2 cKO） | 模拟PM促瘤作用，解析免疫逃逸 | 模型构建复杂（需6–9个月） |
（二）模型联用策略
毒性机制深度解析：
跨物种验证：小鼠肺损伤模型 → 斑马鱼生殖毒性初筛 → 恒河猴慢性毒性验证（提升临床相关性）。
五、技术挑战与解决方案
| 挑战 | 根源 | 应对策略 |
|---|---|---|
| 粒径与真实环境差异 | 实验室PM分散不均，团聚严重 | 超声+Tween80/HSA稳定剂优化（PM-b方案） |
| 种属转化瓶颈 | 小鼠肺泡结构与人类差异 | 人源化肺类器官yi植模型（前瞻方向） |
| 慢性病变重现性不足 | 短期暴露无法模拟多年累积效应 | 延长暴露周期（≥6个月）+ 衰老小鼠（如SAMP8） |
| 多器官互作机制缺失 | 现有模型聚焦单一器官 | 构建双人源化模型（人肺+肝细胞） |
六、未来发展方向
精准暴露系统开发：
智能雾化设备实时调控PM?.?浓度与粒径（结合AI反馈系统）。
多组学整合分析：
空间转录组解析PM?.?在肺区域的异质性损伤。
基因编辑模型升级：
条件性基因敲入：在肺泡上皮特异性表达氧化应激报告基因（如Keap1-luciferase）。
类器官-动物嵌合体：
人肺类器官yi植至免疫缺陷鼠，模拟PM?.?诱导的肺腺癌早期病变。
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