在肿瘤治疗的中，化疗药物始终是主力军。有的阻断核苷酸合成，有的破坏DNA复制，还有的直接拆解微管蛋白——这个支撑细胞骨架的"钢筋工"。但传统化疗如同地毯式轰炸，敌我不分。直到抗体偶联药物（ADC）的出现，才让"精准打击"成为可能。

一、ADC进化史

最早的ADC尝试要追溯到20世纪50年代，科学家试图将鼠源抗体与化疗药物"联姻"。然而初代ADC如同装备简陋的"青铜战士"：靶向性差、药物活性低，疗效未达预期却毒性不减。直到近年来，随着抗体工程技术和连接子化学的突破，ADC才真正实现变换。

如今获批的ADC堪称"超级法宝"，其搭载的"弹头"（有效载荷）毒性比传统化疗药物高1-2个数量级。这些"弹头"包括：

• DNA破坏者：如卡奇霉素（DNA烷化剂）、SN-38（拓扑异构酶抑制剂）

• 微管：如MMAE（微管蛋白抑制剂）

• 转录：如DM1（RNA聚合酶抑制剂）

Payload特点

有效载荷（Payload）发挥ADC的细胞内细胞毒活性，通过接头部分与抗体共价结合的细胞毒性剂的性质非常重要，因为其作用机制将决定所得ADC作为抗癌化合物的效力及其可能的适应症。理想的有效载荷具备以下特点：具有足够高的细胞毒性；具有足够低的免疫原性；具有高稳定性；具有可修改的功能组，而不会显著影响其效力；具有旁观者杀伤效应；具有适当的水溶性；靶点应为细胞内，因为大多数ADC需要进入肿瘤细胞才能释放其有效载荷。

（数据来源 Cheng-Sánchez I, et al. Mar Drugs. 2022）

二、新型"弹头"登场：超越传统

当现有"弹头"逐渐显出局限性，科学家开始挖掘更具杀伤力的新型有效载荷：

• 杜卡霉素：DNA的"液化法宝"
  作为DNA烷化剂，杜卡霉素能穿透细胞膜，连"铜墙铁壁"的多药耐药细胞也难逃其害。SYD985这款ADC，通过组织蛋白酶B精准裂解，释放毒性环丙烷攻击DNA。

• PNU-159682：蒽环类的"进化"
  传统阿霉素的细胞毒性不够强？PNU-159682作为其肝脏代谢物，毒性提升百倍，专门找到DNA拓扑异构酶II，且能绕过外排转运蛋白的"防御系统"。

• 鹅膏覃碱：RNA合成
  这种从毒蘑菇提取的双环肽，能高效抑制RNA聚合酶II，连休眠期的肿瘤干细胞也无处可逃。HDP-101将其改造为"免疫激活弹头"，与免疫检查点抑制剂联用展现协同效应。

• Tubulysins：微管的"拆解专家"
  这类从粘细菌提取的四肽，毒性是长春碱的千倍。MEDI4276采用双特异性抗体设计，像"双面胶"般紧抓癌细胞，释放Tubulysin衍生物阻断微管聚合。

• 艾日布林：微管的"速冻装置"
  作为海绵提取物的合成类似物，艾日布林能冻结微管动态平衡，对紫杉醇耐药细胞依然有效。MORAb-202将其与叶酸受体抗体结合，在临床试验中展现出同类最佳潜力。

三、临床前研究：为"超级法宝"装上"安全阀"

要让这些"弹头"既高效又安全，需经过层层考验：

• 血浆蛋白结合：用放射性标记追踪低浓度下的结合率

• 组织分布：通过定量整体放射性自显影（QWBA）精准定位

• 代谢研究：确保"弹头"在循环系统中快速代谢，降低系统毒性

• 转运体影响：避开外排转运蛋白的"防御网"，确保肿瘤组织有效蓄积

四、未来战?。篈DC的"跨界远征"

理想的ADC"弹头"需满足：

作用机制：避免交叉耐药

pM级杀伤力：确保高效杀伤

旁观者效：清除异质性肿瘤细胞

快速清除：降低系统毒性

随着双弹头设计、核素载荷、PROTAC技术等创新涌现，ADC的适应症正从肿瘤向感染、自身免疫疾病等领域扩展。这场由"精准制导+超级弹头"的癌症治疗革命，正在改写人类的抗癌规则。

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