血管内皮细胞生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是一种高度特异性的促血管生成因子，在生理性血管形成和病理性血管增生中发挥核心作用。以下从结构、功能、调控机制到临床应用进行系统阐述：

一、基本结构与亚型

1. 基因家族

• 属于 PDGF/VEGF生长因子家族，人类基因位于 6p21.3。

• 主要亚型：VEGF-A（最常见）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子（PlGF）及病毒同源物（VEGF-E）。

2. 蛋白结构

• 同源二聚体糖蛋白，通过 二硫键 稳定结构。

• VEGF-A存在多种剪接变体（如VEGF???、VEGF???、VEGF???），差异在于肝素结合能力和生物活性。

二、受体系统与信号通路

关键通路：VEGF结合VEGFR-2 → 受体二聚化 → 激活PLCγ-PKC-MAPK → 促进内皮细胞增殖、迁移和存活。

三、生物学功能

1. 生理作用

• 血管生成（Angiogenesis）：胚胎发育、伤口修复、月经周期子宫内膜再生。

• 血管通透性：诱导内皮细胞间隙增大（比组胺强50,000倍），导致血浆蛋白渗出（如肿瘤微环境水肿）。

• 淋巴管生成（VEGF-C/D通过VEGFR-3介导）。

2. 病理作用

• 肿瘤血管增生：实体瘤通过缺氧诱导因子（HIF-1α）上调VEGF，促进"血管劫持"（供应肿瘤生长）。

• 慢性炎症：类风湿关节炎、糖尿病视网膜病变（VEGF介导病理性新生血管）。

• 动脉粥样硬化：斑块内VEGF加剧血管通透性和炎症细胞浸润。

四、调控机制

1. 诱导因素

• 缺氧：HIF-1α稳定化 → 结合VEGF基因启动子。

• 炎症因子：IL-1β、TNF-α刺激VEGF分泌。

• 癌基因：Ras、Src突变持续激活VEGF表达。

2. 抑制因素

• 抑癌基因：p53直接抑制VEGF转录。

• 表观遗传：miR-200家族靶向降解VEGF mRNA。

• 外源性药物：贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）。

五、临床应用与靶向治疗

1. 诊断标志物

• 肿瘤患者血清VEGF水平升高（如结直肠癌、胶质母细胞瘤预后评估）。

2. 治疗策略

• 抗VEGF药物：

  药物类型	代表药物	适应症
  单克隆抗体	贝伐珠单抗	结直肠癌、卵巢癌、湿性AMD
  受体融合蛋白	阿柏西普（VEGF Trap）	糖尿病黄斑水肿
  小分子TKI	舒尼替尼	肾细胞癌（靶向VEGFR/PDGFR）

• 副作用：高血压、蛋白尿、出血（与血管正常功能抑制相关）。

3. 促血管治疗

• 心肌缺血或下肢缺血中局部递送VEGF基因（临床试验阶段）。

六、研究前沿

1. 耐药机制：肿瘤通过上调PlGF或血管生成素（Angiopoietin）逃逸抗VEGF治疗。

2. 双靶点策略：联合抑制VEGF和PD-1（如帕博利珠单抗+仑伐替尼）。

3. 组织特异性递送：纳米颗粒载体靶向病变部位减少全身毒性。

总结

VEGF是血管生成的"总开关"，其双重角色（生理修复 vs 病理破坏）使其成为肿瘤、眼科疾病和心血管病的重要靶点。未来方向包括精准调控亚型功能、克服耐药性及开发组织选择性药物。