在蛋白质修饰的神秘世界里，一种 2004 年被发现的新型类泛素化修饰 —— 犹素修饰（UFMylation），正逐渐揭开其在免疫调控中的关键作用。近日，广东医科大学基础医学院周军智课题组在《Clinical and Translational Medicine》（中科院 1 区，IF=7.9）发表重磅综述，系统梳理犹素系统如何通过精密调控免疫应答，成为连接细胞稳态与疾病发生的核心枢纽，为肿瘤、感染性疾病等的治疗提供了全新靶点思路。

一、犹素系统：从分子机制到生命调控网络

作为真核生物中高度保守的修饰系统（除酵母等真菌），犹素系统由犹素分子（UFM1）、三级酶联反应组件（E1 激活酶 UBA5、E2 结合酶 UFC1、E3 连接酶 UFL1）、去修饰酶（UFSP1/2）及衔接蛋白（DDRGK1、C53）构成。其核心功能在于通过可逆的赖氨酸修饰，精准调控靶蛋白功能：成熟 UFM1 经 UBA5/UFC1/UFL1 催化共价结合底物，完成使命后由 UFSP1/2 去除，形成动态平衡。这一过程深度参与内质网稳态、基因组稳定性、细胞周期等基础生命活动，其失调与髋关节发育不良、婴儿脑病、小头畸形等神经发育疾病密切相关。

犹素化组成和功能

二、免疫调控的双重面孔：先天与适应性免疫的精密调节

1. 先天免疫：抗病毒与炎症反应的 “双向开关”

在抗病毒防线中：HSV-1 感染时，UFL1 与 STING 蛋白结合，抑制其泛素化降解，增强抗病毒信号；SenV 感染时，UFL1 联合 14-3-3ε 蛋白促进 RIG-I 通路激活，加速干扰素产生。然而面对 EB 病毒，病毒蛋白 BILF1 却劫持犹素系统，诱导 MAVS 蛋白犹素化并靶向溶酶体降解，实现免疫逃逸。在炎症调控中，犹素系统抑制 LPS 或 IFN-γ 介导的巨噬细胞活化，减少 IL-6、TNF-α 等促炎因子释放，避免过度免疫损伤。

2. 适应性免疫：肿瘤免疫与体液免疫的关键调控

在肿瘤免疫领域，犹素系统通过 PD-1/PD-L1 通路发挥双向调节：UFL1 促进 PD-L1 犹素化，加速其泛素化降解，增强抗肿瘤免疫；却同时修饰 PD-1，抑制其降解并削弱 CD8+T 细胞活性。这种矛盾性为开发 “犹素修饰调节剂 + 免疫检查点抑制剂” 联合疗法提供了理论依据，例如 UFSP2 抑制剂与 PD-1 抗体联用可显著抑制乳腺癌生长。针对体液免疫，衔接蛋白 UFBP1 通过抑制 PERK 通路，保障浆细胞发育及抗体分泌，其缺失将导致抗体产生障碍。

3. 跨系统对话：内分泌与免疫的隐秘联系

犹素系统还扮演着内分泌 - 免疫交互的桥梁角色：调控肾上腺素受体的内质网运输，维持应激反应平衡；增强雌激素受体稳定性，影响生殖相关免疫；在胰腺中高表达，保护胰岛 β 细胞抵御内质网应激诱导的凋亡，揭示其在代谢性疾病中的潜在作用。

三、临床转化新方向：从机制解析到药物靶点

该综述全面整合犹素系统在免疫调控中的多维作用，尤其强调其在肿瘤免疫逃逸、病毒感染策略及自身免疫疾病中的关键节点功能。值得关注的是，犹素修饰酶（如 UFL1、UFSP2）的特异性干预，有望成为打破肿瘤免疫抑制微环境、增强抗病毒免疫应答的新突破口。周军智团队指出，针对犹素系统的小分子抑制剂（如 Compound 8）已进入临床前研究，未来可探索其与现有疗法的协同效应，为精准医疗开辟新赛道。

研究者背景：深耕蛋白修饰的前沿探索

通讯作者周军智博士作为广东医科大学高层次人才，长期聚焦新型蛋白翻译后修饰与肿瘤微环境研究。其团队在国际顶级期刊发表多篇论文，揭示犹素修饰在肿瘤转移、干细胞衰老等领域的调控机制，目前主持国家自然科学基金等多个项目，致力于解码犹素系统的临床应用潜力。

从基础分子机制到复杂疾病网络，犹素系统的免疫调控密码正逐步破译。这一新兴领域不仅改写了我们对蛋白质修饰与免疫交互的认知，更预示着以犹素修饰为靶点的精准治疗时代即将到来。随着基础研究与转化医学的深度融合，这一 “免疫新枢纽” 有望成为未来疾病治疗的关键钥匙。