在腫瘤研究領(lǐng)域，一項(xiàng)曾經(jīng)被視為“代謝廢物”的物質(zhì)——乳酸，正以全新的角色登上科學(xué)舞臺。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的突破，乳酸衍生的賴氨酸乳酸化（Kla）修飾成為連接代謝重編程與腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵紐帶。近期，《Nature》《Nature Metabolism》《PNAS》等頂刊相繼發(fā)表重要研究，揭示乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥、代謝調(diào)控及治療靶點(diǎn)開發(fā)中的核心作用，為精準(zhǔn)抗癌開辟了新方向。

一.化療耐藥新機(jī)制：NBS1乳酸化修復(fù)DNA雙鏈

中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Nature》的研究中，發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)蛋白NBS1的K388位點(diǎn)乳酸化是腫瘤耐藥的“幕后推手”。通過分析鉑類化療耐藥的胃癌患者標(biāo)本，研究人員發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤中乳酸水平顯著升高，伴隨NBS1乳酸化修飾增強(qiáng)。機(jī)制研究顯示，這種修飾可促進(jìn)MRE11-RAD50-NBS1復(fù)合物形成，加速DNA雙鏈斷裂修復(fù)，導(dǎo)致化療藥物失效。臨床驗(yàn)證表明，NBS1 K388乳酸化水平高的患者預(yù)后更差，而抑制乳酸生成的藥物司替戊醇能有效降低該修飾，恢復(fù)腫瘤對化療的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)將乳酸化修飾與DNA修復(fù)通路直接關(guān)聯(lián)，為克服化療耐藥提供了新策略。

二.肝癌代謝調(diào)控密碼：AK2乳酸化驅(qū)動增殖轉(zhuǎn)移

復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Nature Metabolism》發(fā)表的研究，繪制了乙型肝炎相關(guān)肝癌的全局乳酸化修飾圖譜，鑒定出9275個修飾位點(diǎn)，其中非組蛋白修飾占比高達(dá)99.8%。聚焦腺苷酸激酶AK2的K28位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其乳酸化修飾會抑制酶活性，進(jìn)而激活糖酵解和核苷酸代謝通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。體外實(shí)驗(yàn)顯示，外源添加乳酸可顯著提升AK2 K28乳酸化水平，而阻斷該修飾能抑制腫瘤生長。這是在肝癌中證實(shí)乳酸化修飾對代謝酶的直接調(diào)控作用，為靶向代謝依賴型肝癌提供了潛在靶點(diǎn)

三.結(jié)直腸癌治療新靶標(biāo)：KAT8催化乳酸化促進(jìn)蛋白合成

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與北京理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《PNAS》的研究中，揭示了賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT8作為“乳酸轉(zhuǎn)移酶”的新功能。通過分析結(jié)直腸癌組織，發(fā)現(xiàn)KAT8可催化eEF1A2蛋白的K408位點(diǎn)乳酸化，增強(qiáng)其GTP酶活性，加速蛋白質(zhì)合成，從而驅(qū)動腫瘤細(xì)胞增殖。值得注意的是，KAT8的催化活性依賴于乳酸微環(huán)境，敲除KAT8可顯著抑制高乳酸條件下的腫瘤生長，且臨床數(shù)據(jù)顯示KAT8高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。這一研究鑒定出乳酸化修飾的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移酶，為開發(fā)微環(huán)境響應(yīng)型抗癌藥物提供了新思路。

研究啟示：從機(jī)制解析到臨床轉(zhuǎn)化 

這三項(xiàng)研究共同揭示了乳酸化修飾的三大核心功能：調(diào)控DNA修復(fù)介導(dǎo)耐藥、重塑代謝通路促進(jìn)增殖、驅(qū)動蛋白合成加速癌變。值得關(guān)注的是，乳酸化修飾與腫瘤微環(huán)境的酸性特征高度協(xié)同，形成“代謝-修飾-功能”的正反饋循環(huán)。針對這一特性，聯(lián)合抑制乳酸生成（如LDHA抑制劑）與靶向特定乳酸化位點(diǎn)（如NBS1、AK2、KAT8）的雙重策略，或?qū)⒊蔀橥黄片F(xiàn)有治療瓶頸的關(guān)鍵。

技術(shù)支撐：乳酸化組學(xué)研究進(jìn)入快車道 

隨著中科新生命“奧斯卡DIA乳酸化組”技術(shù)的突破，單次檢測可鑒定超過19,000個乳酸化位點(diǎn)，為大規(guī)模篩選差異修飾提供了高效工具。其聯(lián)合推出的“乳酸化組學(xué)百萬支持計(jì)劃”，更以百萬級資源助力國內(nèi)研究者挖掘新靶點(diǎn)，推動基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。 從“代謝廢物”到“信號分子”，乳酸化修飾的發(fā)現(xiàn)不僅改寫了腫瘤代謝調(diào)控的認(rèn)知，更開啟了“代謝-修飾-靶點(diǎn)”一體化研究的新范式。隨著更多修飾酶與關(guān)鍵位點(diǎn)的解析，靶向乳酸化通路的精準(zhǔn)治療未來可期，或?qū)楣タ四[瘤耐藥、轉(zhuǎn)移等難題帶來革命性突破。