原料藥（API）和輔料的粒度分布是藥物制劑開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)中的關(guān)鍵物料屬性，顆粒整體尺寸和級(jí)配（不同粒徑段含量）的不同會(huì)影響材料的可填充性、流動(dòng)性、混合均勻度、穩(wěn)定性和成型壓力，對(duì)于藥物制劑的生產(chǎn)可行性、工藝要求及產(chǎn)品均一性、穩(wěn)定性、溶出特性等質(zhì)量性能都有著顯著的影響。

大量的研究和實(shí)踐證明，粒徑分布被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)藥品目標(biāo)質(zhì)量指標(biāo)(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性。有效的高質(zhì)量的藥物制劑各組分顆粒粒徑分布的表征測(cè)試是關(guān)系到藥物開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)工藝和工藝的擴(kuò)大和轉(zhuǎn)移、產(chǎn)品的穩(wěn)定性/靶向性及給藥效率等的關(guān)鍵。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數(shù)，尤其對(duì)于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批次的對(duì)比，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對(duì)比，粒度分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù)。   

▲ 某API顯微成像圖

一般來(lái)說(shuō)，較粗的顆粒有助于減少團(tuán)聚，易于分散并保持穩(wěn)定，但可能導(dǎo)致疏松性差，難以混合均勻分布的問(wèn)題；同時(shí)較粗的API顆粒溶出速率一般相對(duì)較慢，可以用來(lái)控制藥物的緩釋性能，但不當(dāng)?shù)牧揭部赡芙档退幬锏纳锢寐?。?duì)于較細(xì)的顆粒，單位質(zhì)量具有更高的表面積，即比表面積高，一般會(huì)提高藥劑的加工混合難度，容易發(fā)生顆粒團(tuán)聚、崩解不良的問(wèn)題；經(jīng)由合理的生產(chǎn)工藝，分散良好的API細(xì)顆粒有利于提高溶出速率，可以加速藥物起效時(shí)間，但也可能由瞬間藥劑濃度劇烈變化引起機(jī)體的副作用。

因此，對(duì)于藥物和輔料的粒徑分布進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)加工和表征驗(yàn)證，能綜合提高藥物吸收、穩(wěn)定性或靶向性的質(zhì)量，減少副作用和浪費(fèi)，減少批次間的不一致，有利于疾病治療和國(guó)民健康管理水平的不斷提升。

▲ 多個(gè)不同配方的仿制藥的溶出曲線示意圖

通過(guò)構(gòu)建不同顆粒原材料的粒徑主體及離群顆粒組分分析的關(guān)鍵質(zhì)控能力，更好地指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、給藥及臨床性能的預(yù)期。隨著制藥行業(yè)的發(fā)展和工藝的進(jìn)步，除了傳統(tǒng)微米成分為主的藥劑外，以脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒、微球、膠束等為代表的各納米藥物也在蓬勃發(fā)展，對(duì)粒徑表征技術(shù)也提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

《中國(guó)藥典》通則0982粒度和粒度分布測(cè)定法中的第三法，即光散射法中最具代表性的靜態(tài)光散射法（亦稱作激光衍射法）的激光粒度儀是在實(shí)際藥品中微米亞微米級(jí)顆粒質(zhì)量控制中最常使用的方法之一。為了應(yīng)對(duì)新的變化，2025版《中國(guó)藥典》在該條目下更新增了動(dòng)態(tài)光散射法，使用該方法的典型儀器即動(dòng)態(tài)光散射納米粒度儀，一般簡(jiǎn)稱納米粒度儀，適用于各種納米藥物和納米組分顆粒材料的粒徑分布表征測(cè)試。

▲ 顆粒散射激光形成艾里斑

兩種光散射方法儀器最大的不同是其物理原理對(duì)應(yīng)的顆粒粒徑尺度范圍的不同。激光粒度儀獲取的是空間中不同角度顆粒散射光強(qiáng)度信號(hào)，適合亞微米至毫米級(jí)寬分布樣品的粒徑分布測(cè)試；而納米粒度儀獲取的是在時(shí)域上散射光強(qiáng)的相關(guān)性，從而應(yīng)用相應(yīng)的米氏散射理論和流體運(yùn)動(dòng)斯托克斯-愛(ài)因斯坦方程反演計(jì)算對(duì)應(yīng)顆粒樣本的粒徑分布，適用于納米至幾個(gè)微米區(qū)間的顆粒粒徑。

當(dāng)樣本跨越交集的亞微米區(qū)間的兩側(cè)時(shí)，通常需要根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的需要進(jìn)行測(cè)試方法的選擇，或者進(jìn)行聯(lián)合測(cè)試。具體原理和實(shí)現(xiàn)的方法，請(qǐng)參考此文章《從納米粒度儀、激光粒度儀原理看如何選擇粒度測(cè)試方法》。

▲ 典型的納米顆粒和制劑

成功的粒徑質(zhì)量控制相關(guān)的測(cè)試體系，可以優(yōu)化工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性/穩(wěn)定性/藥效等性能，減少上下游銜接風(fēng)險(xiǎn)等。一般需要遵循方法設(shè)計(jì)、方法開(kāi)發(fā)，方法的驗(yàn)證，方法生命周期的管理等一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^(guò)程管控，以達(dá)到最終方法適用性和耐用性，并使其符合GMP的有效、可控（例如滿足重現(xiàn)性和耐用性）和先進(jìn)性的要求?？偟膩?lái)說(shuō)，這些方法過(guò)程需遵循《中國(guó)藥典》0982通則及ICH Q2指導(dǎo)原則，結(jié)合QbD理念制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和限度。

▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50，D90示意圖

在激光粒度儀的粒度分析結(jié)果中，普遍地選取D10、D50、D90這三個(gè)特征粒徑參數(shù)，其分別代表所測(cè)樣本中顆粒從小到大的體積累積達(dá)到總體積10%，50%，90%分位處的顆粒粒徑數(shù)值，以這些參數(shù)分別作為材料中粒徑較小、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數(shù)值。

通過(guò)設(shè)定D10、D50、D90的許可范圍作為質(zhì)控依據(jù)，可以使實(shí)際生產(chǎn)中的顆粒材料符合相對(duì)應(yīng)的基本質(zhì)量要求，在工業(yè)生產(chǎn)的來(lái)料、過(guò)程產(chǎn)品和終產(chǎn)品的質(zhì)控中發(fā)揮著積極的作用。對(duì)于小于10%占比的離群顆粒可能會(huì)影響藥物質(zhì)量的情形，還需要增加與之相應(yīng)的區(qū)間含量或更接近粒徑分布兩端的特征粒徑參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。更多具體細(xì)節(jié)，請(qǐng)參考文章《粒徑分布的表述與激光粒度儀的質(zhì)控指標(biāo)的設(shè)計(jì)》及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB/T19077-2024 粒度分析 激光衍射法》。

▲ OMEC Topsizer Plus激光粒度儀及可選進(jìn)樣器

▲ NS-90Z Plus納米粒度儀檢測(cè)某樣品的結(jié)果

由于動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)的精度限制及納米材料應(yīng)用的特點(diǎn)，一般并不需要在其測(cè)試結(jié)果上進(jìn)行如激光粒度儀那樣細(xì)致的特征值描述。雖然現(xiàn)代許多納米粒度儀可以將測(cè)試結(jié)果通過(guò)米氏（Mie）散射理論轉(zhuǎn)換成類(lèi)似激光粒度儀的體積分布特征粒徑，但最常使用的還是從測(cè)試信號(hào)直接分析計(jì)算得出的反應(yīng)整體粒徑細(xì)度的Z均值（Z-Average）粒徑和多分散指數(shù)（PI或PdI）這兩個(gè)參數(shù)。

其中，Z-Average是指定散射光強(qiáng)度加權(quán)的顆粒樣本的平均流體動(dòng)力學(xué)直徑。流體動(dòng)力學(xué)直徑（DH）定義為與被測(cè)顆粒或分子有相同擴(kuò)散速度的剛性球體直徑。PI（Polydispersity index）多分散指數(shù)，是對(duì)數(shù)據(jù)累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無(wú)量綱數(shù)值。一般，PI 值范圍為 0 到 1，值越高表示樣本顆粒群體尺寸上的離散性越大，數(shù)值越小表示粒度越均一。這些參數(shù)均采用動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)進(jìn)行計(jì)算得來(lái)，具體細(xì)節(jié)請(qǐng)參考《GB/T 29022-2021粒度分析 動(dòng)態(tài)光散射法（DLS）》。

▲ 雙峰粒徑分布圖

對(duì)于例如上圖所示意的多組分多粒徑分布的納米制劑樣品，一般Z均值和PI的結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)重現(xiàn)性較差不能指導(dǎo)產(chǎn)品質(zhì)量的情況，宜采用獨(dú)立的粒徑光強(qiáng)分布峰的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如下圖所示，可以分別采用每個(gè)分布峰的光強(qiáng)分布均值，光強(qiáng)分布比例和分布寬度相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

單峰的分布寬度也可以通過(guò)以下公式換算為該分布峰對(duì)應(yīng)的分布峰PI值，分布峰寬度/分布峰均值=分布峰離散系數(shù)=(分布峰PI)^1/2

▲ OMEC NS-90Z Plus納米粒度及Zeta電位分析儀

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