2025年5月15日，美國華盛頓大學(xué)腦免疫學(xué)與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞研究中心Jonathan Kipnis團(tuán)隊的研究人員，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology”的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙通過小膠質(zhì)細(xì)胞的 IL-6 表達(dá)增加，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡，導(dǎo)致記憶缺陷。并通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的IL-6信號通路影響抑制性突觸的表型?；謴?fù)腦膜淋巴管功能可以逆轉(zhuǎn)老年小鼠的突觸和行為變化，揭示了IL-6依賴性機(jī)制在神經(jīng)調(diào)控中的重要作用，并為治療衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退提供了潛在的靶點(diǎn)。

腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)位于位于腦膜硬腦膜內(nèi)，主要負(fù)責(zé)將腦脊液（CSF）及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝廢物引流至深頸淋巴結(jié)（dCLN：deep cervical lymph nodes）。2015 年，Jonathan Kipnis 團(tuán)隊在 Nature 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了在頭骨與大腦之間存在著腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)，它們負(fù)責(zé)清除腦脊液中的代謝廢物。這一發(fā)現(xiàn)改變了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不存在淋巴管的長期認(rèn)知。

為了深入探究腦膜淋巴管 - 小膠質(zhì)細(xì)胞軸對突觸生理的調(diào)控機(jī)制，研究人員采用了多種實驗方法。在動物模型構(gòu)建方面，通過手術(shù)結(jié)扎（dCLN - ligated）和基因編輯兩種方式，制造腦膜淋巴管功能障礙的小鼠模型。利用基因敲除小鼠，如 Il6KO、Csf1rΔFIRE/ΔFIRE等，以及條件性基因敲除小鼠 Il6rafl/fl; Syn1 - Cre+/ -，來研究特定基因在這一過程中的作用。在檢測技術(shù)上，運(yùn)用電生理學(xué)記錄，分析內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）神經(jīng)元的突觸電流變化；采用單細(xì)胞測序，探究小膠質(zhì)細(xì)胞在基因表達(dá)層面的改變；借助行為學(xué)測試，評估小鼠的記憶和認(rèn)知能力。此外，還對腦脊液進(jìn)行蛋白質(zhì)組和代謝組分析，以了解腦膜淋巴管功能障礙對腦脊液成分的影響。dCLN 結(jié)扎小鼠在新物體識別實驗和水迷宮測試中表現(xiàn)出記憶缺陷，而運(yùn)動能力、焦慮、社交和抑郁樣行為則未受影響。電生理記錄顯示，dCLN 結(jié)扎導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）II/III 層錐體神經(jīng)元的微型抑制性突觸后電流（mIPSC）頻率下降約 20%，而興奮性突觸電流（mEPSC）沒有變化。這一變化在海馬 CA1 區(qū)也得到了驗證。此外，抑制性突觸蛋白（Gephyrin 和 VGAT）的表達(dá)降低，而興奮性突觸蛋白（PSD-95 和 vGlut1）的水平保持穩(wěn)定。自發(fā)性抑制性突觸電流（sIPSC）的頻率和幅度都下降，興奮性突觸電流（sEPSC）則僅呈現(xiàn)出下降趨勢。進(jìn)一步實驗表明，抑制性突觸輸入與興奮性突觸輸入的比例減少了約 20%。免疫染色結(jié)果顯示，抑制性神經(jīng)元（如 GAD67+ 和 PV+ 細(xì)胞）的數(shù)量未發(fā)生變化，Pvalb+ 神經(jīng)元的固有電生理特性也沒有顯著改變。因此，dCLN 結(jié)扎引發(fā)的突觸 E/I 失衡主要是由于突觸網(wǎng)絡(luò)的變化，而非神經(jīng)元數(shù)量或固有特性的改變。對比實驗，表淺頸淋巴結(jié)（sCLN）結(jié)扎未引起類似的突觸變化，進(jìn)一步證明了 dCLN 相關(guān)的腦膜淋巴引流對突觸穩(wěn)態(tài)的重要性。

通過單細(xì)胞測序技術(shù)，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)功能障礙導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞體積增大 20%，導(dǎo)致它們進(jìn)入亢奮狀態(tài)；溶酶體數(shù)量激增，細(xì)胞進(jìn)入“過度清潔”模式；S100A8/A9 蛋白異常表達(dá)，釋放損傷相關(guān)分子信號。當(dāng)耗盡/阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞功能后，所有異常癥狀消失！這表明了小膠質(zhì)細(xì)胞正是連接淋巴系統(tǒng)與神經(jīng)元的關(guān)鍵中間介質(zhì)。 研究團(tuán)隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵炎癥因子——IL-6，具體來說，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò)受損嚴(yán)重時，大腦中會堆積大量廢物，此時清理廢物的重?fù)?dān)就落在了大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞上，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞不堪重負(fù)、精疲力竭。此時小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮求救信號，產(chǎn)生大量 IL-6，導(dǎo)致大腦中 IL-6 水平提高數(shù)倍，直接導(dǎo)致抑制性突觸減少，改變了大腦連接方式，并影響大腦的正常功能。這一發(fā)現(xiàn)也解釋了為何阿爾茨海默病患者的腦脊液中 IL-6 水平異常升高。

總之。該研究揭示了腦膜淋巴管 - 小膠質(zhì)細(xì)胞軸在調(diào)節(jié)突觸生理方面的重要作用。腦膜淋巴管功能障礙通過小膠質(zhì)細(xì)胞巨噬細(xì)胞依賴的 IL - 6 機(jī)制破壞皮質(zhì) E/I 平衡，導(dǎo)致記憶缺陷。增強(qiáng)腦膜淋巴管功能可逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的突觸和認(rèn)知缺陷，為治療衰老相關(guān)認(rèn)知衰退提供了潛在的新靶點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.腦膜淋巴管功能障礙會破壞大腦皮質(zhì)興奮/抑制平衡，并損害記憶；

2.受損的腦膜淋巴管重塑小膠質(zhì)細(xì)胞的特性和功能；

3.小膠質(zhì)巨噬細(xì)胞依賴的過量 IL-6 介導(dǎo)了神經(jīng)突觸和行為改變；

4.增強(qiáng)腦膜淋巴管，可緩解年齡相關(guān)的神經(jīng)和認(rèn)知衰退。

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原始文獻(xiàn)

Kim, Kyungdeok et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell, Volume 188, Issue 10, 2705 - 2719.e23. May 15, 2025.