作為世界前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商，MCE 設(shè)有專業(yè)的實(shí)驗(yàn)中心和嚴(yán)格的質(zhì)控驗(yàn)證體系，提供 HNMR、LC/MS、HPLC、手性分析、元素分析、SDS-PAGE、SEC-HPLC、活性檢測(cè)等各項(xiàng)質(zhì)檢報(bào)告。MCE 深得全球數(shù)十萬(wàn)科學(xué)家信賴，文獻(xiàn)引用高達(dá) 50,000+，產(chǎn)品種類豐富，涵蓋 80,000 多種特異性抑制劑，11,000+ 重組蛋白、3,000+ 染料、數(shù)百款試劑盒、抗體等，擁有為全球科研客戶及新藥研發(fā)群體提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)的平臺(tái)，且不斷升級(jí)更新。

同時(shí)，MCE 多年的發(fā)展歷程和豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，吸引了眾多資深的化學(xué)家和生物學(xué)家的加入，從產(chǎn)品的 HNMR 數(shù)據(jù)解析到生物活性數(shù)據(jù)，從客戶的詢價(jià)到產(chǎn)品的售后服務(wù)，MCE 擁有著完善的管理體系，服務(wù)更加高效、準(zhǔn)確，得到了全球客戶的一致認(rèn)可和好評(píng)。

我們始終將創(chuàng)新作為核心驅(qū)動(dòng)力，積極探尋前沿科技在藥物研發(fā)中的應(yīng)用，加速賦能全球超 13,000家合作伙伴實(shí)現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過(guò)程。MCE 愿積極承擔(dān)更多的責(zé)任和使命，深層次開(kāi)展多領(lǐng)域合作，努力在藥物研發(fā)等領(lǐng)域取得重大的成果，為生物醫(yī)藥的研發(fā)創(chuàng)新做出更多貢獻(xiàn)！

華東師范大學(xué)作為國(guó)家A 類建設(shè)高校，在人工智能、計(jì)算化學(xué)以及藥物設(shè)計(jì)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域擁有深厚的學(xué)術(shù)底蘊(yùn)和強(qiáng)大的科研實(shí)力。此次攜手打造“AI 藥物探索聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室”，將整合雙方優(yōu)勢(shì)資源，聚焦藥物空間探索應(yīng)用場(chǎng)景，運(yùn)用先進(jìn)人工智能算法與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，著力解決新藥研發(fā)中的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸，為生物醫(yī)藥研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化進(jìn)程按下“快進(jìn)鍵”。

傳統(tǒng)小分子藥物開(kāi)發(fā)具有周期長(zhǎng)，投入高，成功率低……隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，AI（人工智能）相關(guān)技術(shù)將在藥物設(shè)計(jì)中扮演更加重要的角色。AI 不僅可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度，還能夠根據(jù)復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)和化學(xué)信息進(jìn)行智能分析，從而實(shí)現(xiàn)更為精準(zhǔn)的藥物開(kāi)發(fā)。

MCE 一站式藥篩平臺(tái)聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期，積極擁抱 AI 帶來(lái)的巨大機(jī)遇和挑戰(zhàn)，將 AI 技術(shù)應(yīng)用到藥物篩選、化合物庫(kù)設(shè)計(jì)等各個(gè)業(yè)務(wù)模塊，開(kāi)發(fā)了多種 AI 算法助力藥物篩選服務(wù)。MCE 還通過(guò) AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬(wàn)虛擬類藥多樣庫(kù)及 Mini 化合物庫(kù)的構(gòu)建，幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物。

圖 1. MCE 一站式藥篩平臺(tái)簡(jiǎn)介。

借勢(shì)咱們就來(lái)聊聊計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) (CADD)，當(dāng)計(jì)算機(jī)遇到 PROTAC……是否能在一定程度上縮短 PROTAC 藥物開(kāi)發(fā)的周期，提高成功率呢？本期看點(diǎn)：虛擬篩選、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)在 PROTAC 開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用！

圖 2. 基于虛擬篩選和 SPR 的 G3BP1 蛋白配體篩選及 PROTAC 設(shè)計(jì)^[1]。

Section.02

分子對(duì)接

在 PROTAC 設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

在 PROTAC 設(shè)計(jì)中，Linker 與靶蛋白配體的附著位點(diǎn)從根本上影響 PROTAC 降解活性和選擇性，當(dāng)配體與靶蛋白的共晶結(jié)構(gòu)可用時(shí)，從這些高分辨率共晶結(jié)構(gòu)中識(shí)別出配體的溶劑暴露位置可以確定為 Linker 附著位點(diǎn)。因此，可以通過(guò)分子對(duì)接或分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)分析配體與靶蛋白結(jié)合關(guān)系來(lái)確定合適的 Linker 附著點(diǎn)。

Yalin Tu 等科學(xué)家在基于 EZH2 抑制劑 EPZ-6438 設(shè)計(jì) EZH2 PROTAC 時(shí)，通過(guò)分子對(duì)接分析 EPZ-6438 的嗎啉環(huán)處于溶劑暴露區(qū)，可以作為 Linker 附著位點(diǎn)^[2]，所以在后續(xù)設(shè)計(jì)中，用 PEG Linker  替換嗎啉環(huán)，進(jìn)行后續(xù) PROTAC 設(shè)計(jì)，并獲得兩種有效的EZH2 PROTAC 分子，YM281 和 YM181。

圖 3. EPZ6438 與 EZH2 活性口袋對(duì)接圖^[2]。

圖 4. LightDock PROTAC 對(duì)接流程^[3]。

Section.03

分子動(dòng)力學(xué)模擬

在 PROTAC 設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

PROTACs 的核心要素之一，便是要擁有細(xì)胞膜通透性，確保它們能夠順利抵達(dá)目標(biāo)蛋白所在之處。然而，這一要求在 PROTAC 的設(shè)計(jì)過(guò)程中構(gòu)成了不小的挑戰(zhàn)。分子動(dòng)力學(xué)模擬這一強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，能夠深入探索分子的動(dòng)態(tài)行為。通過(guò) MD 模擬，可以精確分析 PROTAC 分子在細(xì)胞滲透方面的潛力，從而在 PROTAC 分子的初步設(shè)計(jì)階段就賦予其顯著的優(yōu)勢(shì)。

Vasanthanathan Poongavanam 等人就使用了核磁共振光譜和分子動(dòng)力學(xué)模擬，深入了解三種具有相似結(jié)構(gòu)的靈活小分子 cereblon PROTACs，分析其在細(xì)胞滲透性方面表現(xiàn)出差異的原因^[5]。研究表明，在非極性環(huán)境中，PROTACs更傾向于形成低溶劑可接觸的折疊構(gòu)象，這一特性與它們的高細(xì)胞滲透性密切相關(guān)。鏈接子的化學(xué)性質(zhì)和靈活性對(duì)于 PROTACs 聚集由分子內(nèi)氫鍵、π-π 相互作用和范德華相互作用穩(wěn)定的折疊構(gòu)象是至關(guān)重要的。

通過(guò)此研究，研究人員得出結(jié)論，分子動(dòng)力學(xué)模擬可用于在 cereblon PROTACs 的設(shè)計(jì)中前瞻性地評(píng)估細(xì)胞滲透性的排名。

圖 5. 對(duì)三種 PROTAC 的分子動(dòng)力學(xué)模擬^[4]。

目前研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種 MD 方法來(lái)模擬三元結(jié)構(gòu)，深入理解 PROTAC 的機(jī)制，從而促進(jìn)新型 PROTAC 的合理設(shè)計(jì)。