神經(jīng)元需要完成一些特定的功能，如膜電位的維持、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和再循環(huán)以及軸漿運(yùn)輸?shù)?，比其他類型?xì)胞有更高的能量需求。因此傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)元主要通過線粒體氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation, OXPHOS) 產(chǎn)生ATP。然而，神經(jīng)元不同亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)處的葡萄糖代謝是否存在差異尚不清楚。利用超維景自主研發(fā)的微型化雙光子顯微鏡，可實(shí)現(xiàn)雙色同步成像，使用不同顏色標(biāo)定神經(jīng)元胞體和軸突末梢，從而來研究神經(jīng)元胞體和突觸末梢之間的葡萄糖代謝差異。

2023年11月23日，南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛教授團(tuán)隊(duì)于國際著名期刊Nature Neuroscience發(fā)表題為“Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage”的研究論文。作者發(fā)現(xiàn)有氧糖酵解是神經(jīng)元胞體葡萄糖代謝的主要方式，它可以保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損傷。利用微型化雙光子顯微成像技術(shù)（FHIRM-TPM）等研究手段，作者發(fā)現(xiàn)糖酵解酶丙酮酸激酶2 (PKM2)的不同分布促使神經(jīng)元在胞體中利用有氧糖酵解來防止氧化損傷，并在突觸末梢處利用OXPHOS來滿足高能量需求。

作者首先利用體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元胞體比突觸末梢進(jìn)行更多的有氧糖酵解和更少的OXPHOS。由于分離過程可能會(huì)損害亞細(xì)胞的代謝活性，并且不可避免地會(huì)受到膠質(zhì)細(xì)胞的污染，不能夠很好的模擬生理?xiàng)l件，因此作者使用FHIRM-TPM進(jìn)一步探討了體內(nèi)神經(jīng)元胞體和突觸末梢之間的葡萄糖代謝差異。通過使用基因編碼的傳感器與微型化雙光子顯微鏡相結(jié)合，來研究運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元胞體和末梢OXPHOS和有氧糖酵解的差異。在初級(jí)軀體感覺皮層 (SSp) 注射cytosolic iATPSnFR (細(xì)胞內(nèi)ATP濃度變化的傳感器) 和jRGECO1α 以及synaptophysin–mCherry來標(biāo)記胞體和末梢。在5 min時(shí)將OXPHOS抑制劑oligomycin A注射到SSP中，并在30 min時(shí)向SSP中注糖酵解抑制劑2-DG，直到60 min成像結(jié)束，觀察神經(jīng)元胞體和突觸末梢ATP水平的變化。結(jié)果顯示，在末梢中，oligomycin A抑制OXPHOS導(dǎo)致ATP水平急劇下降，而在神經(jīng)元胞體中，ATP水平僅在糖酵解受到抑制時(shí)出現(xiàn)急劇下降。這些結(jié)果表明，皮層神經(jīng)元在胞體處的有氧糖酵解的水平高于末梢。

圖1. 在體內(nèi)，神經(jīng)元胞體比突觸末梢進(jìn)行更多的有氧糖酵解和更少的OXPHOS

作者隨后利用蛋白質(zhì)組學(xué)分析等實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了PKM2在胞體的表達(dá)高于在末梢的表達(dá)，而PKM2的缺失導(dǎo)致胞體糖代謝從有氧糖酵解向OXPHOS 轉(zhuǎn)變，該轉(zhuǎn)變引起多巴胺能神經(jīng)元的氧化損傷和進(jìn)行性丟失，證明胞體進(jìn)行高有氧糖酵解代謝是為了防止神經(jīng)元氧化損傷。

總結(jié)

在這項(xiàng)研究中，作者報(bào)道了神經(jīng)元胞體和末梢之間存在顯著的糖代謝差異，即胞體顯示出更高的有氧糖酵解水平和更低的OXPHOS活性。這種策略使得神經(jīng)末梢能夠高效地產(chǎn)生能量，支持神經(jīng)遞質(zhì)釋放與回收等高能耗功能。同時(shí)，神經(jīng)末梢通過突觸可塑性可以克服氧化磷酸化產(chǎn)生的活性氧帶來的結(jié)構(gòu)損傷。另一方面，胞體是神經(jīng)元儲(chǔ)存遺傳物質(zhì)與合成蛋白質(zhì)的地方，因此對(duì)活性氧的防護(hù)尤為關(guān)鍵。不產(chǎn)生活性氧的有氧糖酵解對(duì)于胞體而言是一條更安全的糖代謝途徑。這些研究發(fā)現(xiàn)提示，神經(jīng)元以一種智慧的方式，在不同亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)處采用不同的糖代謝方式，既滿足了能量需求，又避免了氧化損傷。本研究豐富了神經(jīng)元耗能代謝方式的理論，為干預(yù)相關(guān)神經(jīng)疾病提供了新的研究思路。

【參考文獻(xiàn)】

Wei, Y., Q. Miao, Q. Zhang, S. Mao, M. Li, X. Xu, et al. (2023) Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage. Nat Neurosci.doi: 10.1038/s41593-023-01476-4