引言

人體免疫系統組成了一個嚴密調控的“網絡”，時刻檢測著外來病原體，并將其與自身抗原區分開來。但免疫系統也可能會被“策反”，錯誤的攻擊我們自身，從而導致自身免疫性疾病的發生。

目前已知的自免疾病超過100種，如類風濕性關節炎、銀屑病、多發性硬化癥等。自免疾病的病因尚未明確，涉及多種免疫細胞，尤其是B細胞和T細胞。

越來越多的研究表明，B細胞在自免疾病中并非“單純”的旁觀者，而是積極的參與者。如今，靶向CD20、CD19、BAFF等蛋白的B細胞耗竭，已用于系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥等。

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B細胞在自免疾病中的作用

B細胞和T細胞是適應性免疫的核心組成部分，在生物體的一生中，由骨髓中的造血干細胞祖細胞持續產生。

B細胞的主要功能是產生抗體。活化的B細胞在淋巴結和脾臟中分化為抗體分泌細胞（ASCs）。病理狀態下，ASCs分泌的自身抗體通過調節信號通路、引發免疫復合物介導的炎癥及消耗特定類型細胞，引發自免疾病。

B細胞在自免疾病生理學的多重作用，使其成為一系列自免疾病的靶點。B細胞可以產生多種影響自免疾病的細胞因子，如IL-6、TNF、IFNγ等。除CD20外，不同表面抗原，如CD19、BCMA、CD38、BAFF，在B細胞譜系的特定亞群表達。因此，B細胞在自免疾病發揮重要作用。

不同細胞表面抗原在不同B細胞譜系表達示意圖（源自文獻：doi: 10.3389/fimmu.2020.00762）

B細胞耗竭：撐起自免疾病“半邊天”

通過B細胞機制來干預疾病的療法統稱為：B細胞耗竭療法（BCDT）！

BCDT用于自免疾病治療已有20多年的歷史，始于雜交瘤技術制備單克隆抗體成為可能之時。1997年，首-個抗CD20單抗利妥昔（Rituximab）獲批上市，但直到2006年才獲批用于類風濕性關節炎。

如今，多種B細胞耗竭藥物已用于臨床或正在開發中，如抗體藥、CAR-T、TCE、ADC、小分子抑制劑等。

此外，抗CD38單抗靶向漿細胞，旨在改進和優化B細胞耗竭的治療策略。

B細胞耗竭療法（源自文獻：doi: 10.3389/fimmu.2023.1322546）

接下來，我們將對單克隆抗體、雙特異性抗體和CAR-T這3大類B細胞耗竭技術的研究進展進行介紹。

1、單克隆抗體

與B細胞表面表達的抗原、配體或受體結合，抑制與細胞生長、增殖或凋亡機制相關的信號通路。比如抗體與CD20結合，使Ca2+濃度發生變化，進而控制B細胞的生長和凋亡。

除了通過抑制信號傳導直接誘導靶細胞凋亡外，單抗可通過抗體依賴的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性（CDC）、抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）等間接清除靶細胞。

單抗耗竭B細胞的作用機制（以Rituximab為例，源自文獻：doi: 10.1038/s41584-024-01210-9）

熱門抗體研究進展！

CD20、CD19、CD22、CD38、BAFF

CD20

CD20幾乎在B細胞發育的全過程均有表達，除前B細胞、漿母細胞和漿細胞階段。靶向CD20的抗體應用廣泛，已被證明在多種自身免疫性疾病中都有活性。現有CD20單抗可分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型能使CD20易位或聚集到脂筏，Ⅱ型則不具備這種能力。

Ⅰ型抗體Rituximab屬于嵌合鼠/人源單抗，已被批準用于多種自免疾病，如類風濕性關節炎、肉芽腫性多血管炎、尋常型天皰瘡等。但其鼠源有時會引發免疫反應，因此人源化或全人源抗體應用潛力更大。新型靶向CD20的奧法妥木單抗（Ofatumumab）和奧瑞利珠單抗（Ocrelizumab）分別于2009年和2017年被FDA批準用于多發性硬化癥。與Rituximab相比，Ofatumumab優化了CDC作用，而Ocrelizumab具有增強的ADCC作用。

Ⅱ型抗體可通過溶酶體介導的細胞死亡直接殺傷細胞。全人源化抗CD20奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）在Fc區的天冬酰胺297處進行糖基化改造，對FcγRIIIa的結合親和力更高，增強ADCC作用，目前正在開展針對自免疾病的臨床研究。另一款抗CD20單抗Ublituximab同樣經過糖基化改造增強ADCC，已被批準用于復發型多發性硬化癥。

CD19

人源化抗CD19單抗依奈利珠（Inebilizumab）已被FDA批準用于一種罕見的中樞神經系統自免疾病：視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。然而另一款CD19抗體在SLE患者中未達到臨床試驗終點。可能抗CD19單抗在自免疾病中的效果不如靶向CD19的CAR-T細胞吧。

CD22

依帕珠單抗（Epratuzumab）是靶向CD22的人源化單抗，抑制B細胞亞群的激活和分化，但B細胞數量不會顯著減少。臨床Ⅲ期試驗結果顯示Epratuzumab在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中效果良好。

CD38

CD38是B細胞尤其是漿細胞表面的重要生物標志物，具有細胞黏附、遷移及酶活性。CD38是原發性膜性腎病（PMN）、IgA腎病（IgAN）、SLE等自免疾病的潛力靶點。已獲批上市的Daratumumab和Isatuximab正在積極拓展自免賽道，后來者Felzartamab和Mezagitamab正在進行臨床研究。

BAFF

BAFF（也稱為TNFSF13B、CD257）屬于腫瘤壞死因子（TNF）配體家族成員，有可溶型和膜結合型兩種形式。BAFF受體有3種：TNFRSF13B/TACI、TNFRSF17/BCMA、TNFRSF13C/BAFFR。通過與其受體的結合在B細胞的存活和增殖及自身免疫性B細胞的選擇方面發揮關鍵作用。

目前，用于治療SLE的有BAFF單抗貝利尤（Belimumab）和靶向BAFF和APRIL雙靶點的融合蛋白類藥物泰它西普（Telitacicept）。靶向BAFF-R的Ianalumumab單抗正在用于開發治療SLE、干燥綜合征等自免疾病。

2、雙特異性抗體

雙特異性抗體可通過同時識別和結合兩種不同的抗原或抗原表位，提高療效和安全性。T細胞銜接器（TCE）雙抗在自免疾病領域備受關注，一方面是TCE雙抗可以更直接有效的清除B細胞，另一方面則是更能滿足自免疾病的臨床需求。現階段自免疾病主要圍繞控制癥狀、減少炎癥和延緩疾病進展為主，并不是完-全清除所有的異常細胞，TCE雙抗正好有這方面的優勢。

已獲批的B細胞耗竭TCE有靶向CD19xCD3的Blinatumomab，靶向CD20xCD3的Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab等，用于白血病或淋巴瘤，自免疾病的研究尚處于臨床階段。

TCE作用機制（源自文獻：doi: 10.3389/fimmu.2024.1454747）

3、CAR-T

以CD19為靶點的CAR-T已用于復發和/或難治性B細胞惡性腫瘤，在SLE和其他自免疾病中的應用已取得令人信服的早期結果。CAR-T用于自免的主要思路是消滅產生自身抗體的B細胞或漿細胞。

在CAR-T治療中，CD19常用于B淋巴細胞瘤，BCMA用于多發性骨髓瘤，而在自免疾病中，這兩個靶點均可以。研究發現與僅靶向CD19的CAR相比，同時靶向CD19和BCMA的雙子CAR在自免領域可能更勝一-籌。

目前有5款靶向CD19的CAR-T細胞療法值得期待，分別為：

1）CD19 NEX-T

通過激活CAR-T細胞結構，釋放炎癥細胞因子和其他化學物質來破壞目標B細胞。用于治療SLE，被BMS視為優先項目，希望“突破免疫介導疾病的新邊界”。臨床Ⅰ期結果顯示3名隨訪至少6個月的SLE患者能夠停止所有其他治療，且沒有出現新的疾病活動跡象。

2）CD19 KYV-101

清除功能失調的免疫細胞實現患者的“免疫重置”，獨-特之處在于其避免了細胞因子綜合征，并提高耐受性。Kyverna正在進行僵人綜合征（SPS）、重癥肌無力和狼瘡性腎炎3種疾病的臨床研究，預計在2025年中期完成SPS的II期試驗入組。

3）CD19 CTX112

“現貨型”同種異體CAR-T，同時對TRAC、B2M、TGFBR2和ZC3H12A基因進行敲除以增強效力。CRISPR Therapeutics正在評估 CTX112 在多種自身免疫性疾病中的潛力，如系統性硬化癥和炎癥性肌病。

4）CD19 obe-cel

全稱obecabtagene autoleucel，可實現快速抗原解離，無需REMS（風險評估緩解策略）。obe-cel已獲得FDA批準，用于復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。Autolus正在開展用于治療晚期SLE的Ⅰ期研究。

5）CD19 CABA-201

包含4-1BB結構域。Cabaletta正在評估其在多種自免疾病中的臨床結果，如SLE、系統性硬化癥、多發性硬化癥、重癥肌無力等。

總之，隨著免疫系統研究的不斷深入，惡性腫瘤與自身免疫性疾病之間的聯系愈加緊密。利用腫瘤藥物研發成果治療自免疾病也富有成效，如近來CAR-T在自免領域的數據讓我們看到深度B細胞耗竭療法發潛力。未來還有望開發更多免疫細胞的靶點療法。

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【參考文獻】

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