摘要:考察配方和工藝參數(shù)對(duì)多元微丸系統(tǒng)中潑尼松體外釋放的影響。采用Box-Behnken響應(yīng)面法(RSM)生成多元實(shí)驗(yàn)。擠出滾圓法用于制備微丸，溶出度研究使用USP第二十四章所述的美國(guó)藥典(USP)儀器進(jìn)行。采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)對(duì)溶出度進(jìn)行分析。研究了微晶纖維素濃度、淀粉乙醇酸鈉濃度 、滾圓時(shí)間和擠出速度這四個(gè)配方和工藝變量，并用監(jiān)測(cè)好的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)監(jiān)測(cè)藥物釋放、縱橫比和產(chǎn)率。為了實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)使用反向傳播(BP)和Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (BFGS) 57訓(xùn)練算法來(lái)訓(xùn)練多層感知器(MLP)，直到觀察到滿(mǎn)意的均方根誤差(RMSE)值。研究表明，潑尼松的體外釋放曲線受微晶纖維素濃度和淀粉乙醇酸鈉濃度的顯著影響。增加微晶纖維素的濃度可延緩溶出速率，而增加淀粉乙醇酸鈉的濃度可提高溶出速率。滾圓時(shí)間和擠出速度對(duì)潑尼松釋放的影響最小，但對(duì)擠出物和顆粒質(zhì)量有顯著影響。這項(xiàng)工作表明，響應(yīng)面法可以成功地與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同時(shí)用于劑型制造，從而可以探索單獨(dú)使用響應(yīng)面法時(shí)被忽略的試驗(yàn)區(qū)。

關(guān)鍵詞：潑尼松；響應(yīng)面法；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò); 多層感知器；多單元；擠壓滾圓；USP裝置2； 箱-本肯；反相高效液相色譜

一、簡(jiǎn)介

潑尼松可有效治療某些類(lèi)型的關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡和影響肺、皮膚、胃和腸的疾病。此外，潑尼松用于治療癌癥等嚴(yán)重疾病，并作為獲得性免疫缺陷綜合征患者肺炎治療的輔助藥物。不管所有治療益處如何，潑尼松的口服給藥與許多挑戰(zhàn)相關(guān)。潑尼松是一種臨界生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng) I 類(lèi)化合物。 因此，在胃腸液中溶解度差和溶出率低往往導(dǎo)致生物利用度低。取決于劑量強(qiáng)度的低耐受水平導(dǎo)致整體吸收波動(dòng)。此外，潑尼松對(duì)胃腸道 (GIT) 有嚴(yán)重的影響，此外，它還具有極苦的味道，需要掩蓋它以獲得更好的適口性。

與傳統(tǒng)技術(shù)相比，多顆粒劑型在許多方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，特別是由于口服給藥后 GIT 中活性藥物成分 (API) 的局部濃度降低，它們表現(xiàn)出較低的胃腸道刺激發(fā)生率。此外，與片劑相比，觀察到血漿濃度的個(gè)體變異性較低，因?yàn)閯┝績(jī)A瀉的風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，許多單獨(dú)單元的存在增加了表面積，從而提高了溶解度和生物利用度離散單元的使用還提供了一種簡(jiǎn)單的解決方案，可最大限度地減少潛在的 API 與賦形劑相互作用，并且顆粒的自由流動(dòng)特性有助于可重復(fù)膠囊 填充、含量均勻性和劑量。此外，將劑型裝入明膠膠囊是掩蓋 API 苦味的簡(jiǎn)單方法。

潑尼松粉末、微晶纖維素（Comprecel M102 D+）、羥基乙酸淀粉鈉、滑石粉和硬脂酸鎂根據(jù)每批的工作公式在 Mettler AG 135 頂部裝載天平（Mettler Instruments，Zurich，Switzerland）上分別稱(chēng)重（表1）。將粉末轉(zhuǎn)移到 Kenwood Multi-Pro FP580 行星混合器（Kenwood Ltd. Maraisburg，南非）并混合 4 分鐘。將吐溫 80、PEG 400 和 Eudragit RL 30 D 的 50% 0/v 水稀釋液添加到行星式混合器中并混合濃度直到形成均勻的糊狀物。然后在混合的同時(shí)緩慢加入水，直到形成最佳濕度的粉末塊。為了確保均勻混合，在造粒過(guò)程中，材料會(huì)從攪拌碗的壁上反復(fù)刮下。然后將所得物質(zhì)通過(guò)配備同向旋轉(zhuǎn)葉輪和孔徑為1mm（直徑）的篩網(wǎng)的20型Caleva的擠出機(jī)（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，Germany）。以 25、30 或 35 rpm 的速度進(jìn)行擠出。有足夠的時(shí)間收獲最大產(chǎn)量的擠出物，然后在擠出后立即將其轉(zhuǎn)移到 Caleva MBS 250 滾圓機(jī)（Schlueter，Neustadt am Ruebenberge，德國(guó)）并滾圓 1、2 或 3 分鐘。滾圓機(jī)配有直徑為 250 mm、間距為 3 x 3 mm、深度為 1.2 mm 的交叉影線摩擦板。初步實(shí)驗(yàn)表明，由于形成細(xì)粒材料，高速導(dǎo)致顆粒產(chǎn)量低，因此在整個(gè)研究中使用了 642 rpm 的低速。

結(jié)論

使用擠壓滾圓法成功開(kāi)發(fā)和制造了一種用于潑尼松的速釋多單元微丸系統(tǒng)。潑尼松替代口服給藥系統(tǒng)的可用性將解決使用常規(guī)技術(shù)時(shí)觀察到的與潑尼松口服給藥相關(guān)的一些挑戰(zhàn)。根據(jù)所研究的參數(shù)，發(fā)現(xiàn)只有微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度對(duì)潑尼松的釋放有顯著影響。微晶纖維素濃度和羥基乙酸淀粉鈉濃度呈反比關(guān)系。增加微晶纖維素濃度會(huì)導(dǎo)致潑尼松釋放速度減慢，反之亦然，而增加羥基乙酸淀粉鈉濃度會(huì)提高潑尼松釋放速度，反之亦然。所有其他賦形劑和工藝設(shè)置都有助于生產(chǎn)符合藥典規(guī)格的此類(lèi)劑型的速釋制劑。

優(yōu)化制劑的溶出曲線顯示潑尼松從多方系統(tǒng)中逐漸釋放，這表明由于口服給藥后 GIT 中潑尼松的局部濃度降低，體內(nèi)使用可能會(huì)降低胃腸道刺激的發(fā)生率。此外，潑尼松的逐漸釋放解決了使用傳統(tǒng)技術(shù)觀察到的劑量?jī)A瀉的挑戰(zhàn)。多方系統(tǒng)中存在許多單獨(dú)的單元導(dǎo)致表面積增加，從而提高溶解度和溶出度，如開(kāi)始溶出試驗(yàn)后 60 分鐘內(nèi)潑尼松*釋放所示。此外，將潑尼松小丸裝入明膠膠囊中以生產(chǎn)最終劑型，從而掩蓋潑尼松的苦味。

這項(xiàng)工作說(shuō)明 RSM 和 ANN 可以在劑量制造過(guò)程中成功地同時(shí)使用。 Box-Behnken 設(shè)計(jì)用于生成多變量實(shí)驗(yàn)，以建立輸入變量和輸出響應(yīng)之間的關(guān)系。 從 Box-Behnken 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中獲得的知識(shí)用于訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，直到獲得最佳 ANN 架構(gòu)。 最佳 ANN 用于預(yù)測(cè)制劑和工藝變量對(duì)潑尼松釋放的影響，并可用于任何未來(lái)預(yù)測(cè)。 研究還證明，ANN 比 RSM 具有更好的建模精度。