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Pacritinib

MCE 國(guó)際站：Pacritinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：937272-79-2

貨號(hào)：HY-16379

Synonyms：SB1518

純度：0.9972

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Pacritinib (SB1518) 是一種有效的野生型 JAK2 和 JAK2V617F 突變型抑制劑，IC50 分別為 23 nM 和 19 nM。Pacritinib 也抑制 FLT3 及其突變型 FLT3D835Y，IC50 分別為 22 nM 和 6 nM。

體外：相對(duì)于JAK2，Pacritinib (SB1518)對(duì)TYK2的效力低2倍（IC50=50 nM），對(duì)JAK3的效力低23倍（IC50=520 nM），對(duì)JAK1的效力低56倍（IC50=1280 nM）。其余評(píng)估的激酶顯示m）。Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13細(xì)胞（兩者都是源自FLT3 ITD突變驅(qū)動(dòng)的人類急性髓系白血病的細(xì)胞系），IC50分別為47和67 nM。Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba / F3-JAK2V617F細(xì)胞（它們是依賴JAK2信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞系），IC50分別為348和160 nM [1]。含有 FLT3-ITD 的 MV4-11 細(xì)胞用不同濃度的 Pacritinib (SB1518) 處理 3 小時(shí)，然后量化 pFLT3、pSTAT5 和 pERK1/2 水平。Pacritinib 導(dǎo)致 pFLT3、pSTAT5、pERK1/2 和 pAkt 呈劑量依賴性下降，IC50 分別為 80、40、33 和 29 nM。與 MV4-11 和 MOLM-13 細(xì)胞中的 FLT3-ITD 相比，RS4;11 中 FLT3-wt 自身磷酸化的 IC50 高出四倍（IC50=600 nM）。然而，在 Pacritinib 的低濃度下檢測(cè)到 STAT5 抑制（IC50=8 nM）[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：為了評(píng)估 Ba/F3-JAK2V617F 植入模型中的療效，小鼠接受 Pacritinib (SB1518) 治療，劑量為 50 或 150 mg/kg，連續(xù) 13 天，給藥時(shí)間從細(xì)胞接種后 4 天開(kāi)始。研究結(jié)束時(shí)，對(duì)照小鼠出現(xiàn)脾腫大和肝腫大（分別增大約 7 倍和 1.3 倍），類似于有癥狀的骨髓纖維化患者的癥狀。SB1518 治療（150 mg/kg，連續(xù) 1 天）可顯著改善所有這些癥狀，脾臟重量恢復(fù)正常 60% (±9%)，肝臟重量恢復(fù)正常 92% (±5%)，耐受性良好，沒(méi)有明顯的體重減輕或任何血液學(xué)毒性，包括血小板減少和貧血[1]。大鼠單次口服 10 mg/kg 后，Pacritinib (SB1518) 吸收較快 (tmax=4 h)，峰濃度為 114 ng/mL，AUC 為 599 ng?h/mL，終末半衰期~6 h。狗單次口服 3 mg/kg 后，Pacritinib (SB1518) 吸收較快 (tmax=2.0 h)，峰濃度為 ~12 ng/mL，AUC 為 53 ng?h/mL，終末半衰期為 3.4 h[3]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1] 選用12周齡雌性無(wú)胸腺BALB/c裸鼠（BALB/cOlaHsd-Foxn1nu）；選用9-10周齡雌性SCID Beige小鼠（CB17.Cg-PrkdcscidLystbg/Crl）。SET-2白血病模型：在重度聯(lián)合免疫缺陷Beige小鼠右側(cè)皮下注射5×106個(gè)腫瘤細(xì)胞，用50μL無(wú)血清培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，與Matrigel按1:1混合，共注射100μL。用卡尺測(cè)量腫瘤體積，31天后當(dāng)腫瘤平均體積達(dá)到280mm3（腫瘤體積（mm3）=（w2×l）/2）時(shí)開(kāi)始藥物治療。這項(xiàng)研究每組使用 12 只小鼠，并在給藥第 18 天的 3 小時(shí)后殺死動(dòng)物。計(jì)算腫瘤生長(zhǎng)抑制率。為了進(jìn)行功效研究，小鼠通過(guò)口服管飼法（10 mL/kg 體重）接受 50 至 150 mg/kg SB1518 的治療。大鼠和狗[3] 本研究使用雄性 Wistar 大鼠（6-8 周齡，體重 270 至 325 克）和雄性比格犬（6 至 7 個(gè)月齡，體重 9-11 公斤）。狗和大鼠的口服劑量分別為 3 和 10 mg/kg。通過(guò)管飼法將劑量以懸浮液（0.5％甲基纖維素和 0.1％吐溫 80）的形式給予大鼠，以明膠膠囊的形式給予狗?？诜o藥后，在不同時(shí)間點(diǎn)（0 至 24 小時(shí)）采集連續(xù)血液樣本（狗的頸靜脈和大鼠的上腔靜脈），放入含有 K3EDTA 作為抗凝劑的試管中，離心后分離血漿并儲(chǔ)存在 -70°C 下直至分析。血漿樣本通過(guò) LC/MS/MS 進(jìn)行處理和分析。使用 WinNonlin 通過(guò)非房室方法估計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用 SET-2 和 Karpas 1106P 細(xì)胞以及 Ba/F3-JAK2V617F-GFP-Luc 細(xì)胞。對(duì)于 96 孔板中的增殖測(cè)定，細(xì)胞以 30-50% 匯合度接種，第二天用濃度高達(dá) 10 μM 的化合物（例如 Pacritinib）（重復(fù)三次）處理 48 小時(shí)。使用 CellTiter-Glo 測(cè)定監(jiān)測(cè)細(xì)胞活力。使用 XL-fit 軟件[1] 繪制劑量反應(yīng)曲線以確定化合物的 IC50 值。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：所有測(cè)定均在 384 孔白色微量滴定板中進(jìn)行。化合物（例如 Pacritinib）從 10 µM 開(kāi)始，分 8 步進(jìn)行 4 倍連續(xù)稀釋。反應(yīng)混合物由 25 µL 測(cè)定緩沖液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、1 mM DTT、0.1 mM Na3VO4、5 mM β-甘油磷酸鹽）組成。對(duì)于 FLT3 測(cè)定，反應(yīng)含有 2.0 µg/mL FLT3 酶、5 µM 聚（Glu,Tyr）底物和 4 µM ATP。對(duì)于 JAK1 測(cè)定，反應(yīng)含有 2.5 µg/mL JAK1 酶、10 µM 聚（Glu,Ala,Tyr）底物和 1.0 µM ATP。對(duì)于JAK2檢測(cè)，反應(yīng)含有0.35 µg/mL JAK2酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和0.15 µM ATP。對(duì)于JAK3檢測(cè)，反應(yīng)含有3.5 µg/mL JAK3酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和6.0 µM ATP。對(duì)于TYK2檢測(cè)，反應(yīng)含有2.5 µg/mL TYK2酶、10 µM聚（Glu,Ala,Tyr）底物和0.15 µM ATP。反應(yīng)在室溫下孵育2小時(shí)，然后加入13 µL PKLight檢測(cè)試劑。孵育10分鐘后，在多標(biāo)記板讀數(shù)器上讀取發(fā)光信號(hào)[1]。MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：JAK2V617F 19 nM (IC50) JAK2wt 23 nM (IC50) Tyk2 50 nM (IC50) JAK3 520 nM (IC50) JAK1 1280 nM (IC50) FLT3D835Y 6 nM (IC50) FLT3wt 22 nM (IC50)

銷售產(chǎn)品：DBCO-PEG5-NHS ester  | Calcitonin (salmon)  | GSK591  | Lycopene  | Nirogacestat  | JAK2 JH2 Tracer  | Poloxamer 407  | Artemisinin  | 3-Bromopyruvic acid  | Infigratinib

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Hart S, et al. SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies. Leukemia. 2011 Nov;25(11):1751-9.[2]. Hart S, et al. Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2011 Nov;1(11):e44.[3]. William AD, et al. Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JA