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AZD 6482

MCE 國際站：AZD 6482

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1173900-33-8

貨號：HY-10344

Synonyms：KIN-193

純度：0.9993

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運(yùn)輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：AZD 6482 (KIN-193) 是一種有效的選擇性 p110β 抑制劑，IC50 為 0.69 nM。

體外：體外激酶試驗(yàn)表明，AZD 6482 (KIN-193) 可有效抑制 p110β 激酶活性 (IC50 為 0.69 nM)，對 p110α、p110δ 和 p110γ 異構(gòu)體的選擇性分別為 200、20 和 70 倍。AZD 6482 對 PI3K-C2β 和 DNA-PK 的選擇性約為 80 倍，對其他磷脂酰肌醇-3 激酶相關(guān)激酶 (PIKK) 的選擇性超過 1,000 倍。使用 KinomeScan 方法對 AZD 6482 與 433 種激酶的抑制劑-激酶相互作用進(jìn)行分析，結(jié)果表明 AZD 6482 與 PI3K 的相互作用具有高度選擇性。為了確定 AZD 6482 是否選擇性靶向 PTEN 缺陷型腫瘤，我們利用高通量腫瘤細(xì)胞系分析法，在 422 個癌細(xì)胞系的大樣本組中測試了 AZD 6482 對細(xì)胞增殖的影響。35% 的 PTEN 突變細(xì)胞系（57 個中的 20 個）和 16% 的野生型 PTEN 細(xì)胞系（365 個中的 58 個）對 AZD 6482 敏感，閾值為 EC50[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：為了確定 AZD 6482 (KIN-193) 在體內(nèi)腫瘤中的藥效學(xué)，對大鼠成纖維細(xì)胞 (Rat1) 進(jìn)行改造，使其同時表達(dá) p53DD（p53 的顯性負(fù)突變體）和組成性激活的 myr-p110β (Rat1-CA-p110β)，以使這些細(xì)胞能夠在小鼠體內(nèi)形成異種移植腫瘤。為了進(jìn)行比較，還生成了表達(dá) p53DD 和 myr-p110α (Rat1-CA-p110α) 的同源 Rat1 細(xì)胞系。將 Rat1-CA-p110α 和 Rat1-CA-p110β 細(xì)胞皮下植入無胸腺小鼠的對側(cè)側(cè)腹，這樣由激活的 p110α 或 p110β 驅(qū)動的腫瘤將暴露于相同的條件，并且可以消除對動物間差異的擔(dān)憂。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到~500 mm3時，荷瘤小鼠接受單次腹腔注射AZD 6482（10 mg/kg）。AZD 6482的血漿濃度在注射后1小時達(dá)到最高，并在4小時后降至不可檢測的水平。CA-p110α和CA-p110β驅(qū)動的腫瘤中AZD 6482的濃度與血漿濃度一致。對AZD 6482注射后不同時間點(diǎn)收獲的腫瘤裂解物的分析表明，在Rat1-CA-p110β腫瘤中，注射AZD 6482 1小時后AKT的磷酸化顯著降低，但在Rat1-CAp110α腫瘤中保持不變[1]。MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1] 給大約 6-8 周大的雌性裸鼠進(jìn)行皮下注射，在一側(cè)脅腹（部位 1）注射 Rat1-Myr-HA-p110α（Rat1-CAp110α）細(xì)胞（40% 基質(zhì)膠中 1×106 個細(xì)胞），在對側(cè)脅腹（部位 2）注射 Rat1-Myr-HA-p110β（Rat1-CAp110β）細(xì)胞（10% 基質(zhì)膠中 0.5×106 個細(xì)胞）。當(dāng)腫瘤長到 ~500 mm3 時，給小鼠進(jìn)行一次腹腔注射 AZD 6482，該藥物以 0.1 mL/10g 體重和 10 mg/kg 的劑量配制在 7.5% NMP、40% PEG400、52.5% dH2O 中。給藥后0、1、4、8、24小時采集腫瘤，通過心臟直接穿刺采集血液樣本，分離血清并儲存于-80°C。血清和腫瘤樣本中的藥物濃度由DMPK小組通過LC-MS/MS分析評估。MCE尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：確定細(xì)胞活力。簡而言之，將細(xì)胞接種在含有 5% FBS 的培養(yǎng)基中，接種密度應(yīng)確保在藥物治療期間細(xì)胞生長（大多數(shù)細(xì)胞系約為 15%）。接種后 24 小時開始藥物治療，持續(xù) 72 小時。細(xì)胞固定后用紅色熒光 DNA 染料 Syto60 染色。相對細(xì)胞數(shù)是通過在背景減去后取藥物處理孔與未處理孔（無細(xì)胞孔）的相對熒光強(qiáng)度比來計算的。9 種劑量的 AZD 6482 (KIN-193) 以 2 倍稀釋步驟使用，范圍從 5.12 µM 到 0.02 µM。IC50 對應(yīng)于與對照（未處理）孔相比 50% 的細(xì)胞數(shù)，使用 PipelinePilot[1] 中實(shí)現(xiàn)的固定頂部和底部 S 形擬合算法確定。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：AZD 6482 (KIN-193) 在濃度為 10 µM 時針對 433 種不同的激酶組進(jìn)行分析。初步篩選命中的分?jǐn)?shù)以 DMSO 對照 (% 對照) 的百分比報告。對于未顯示分?jǐn)?shù)的激酶，未檢測到可測量的結(jié)合。分?jǐn)?shù)越低，Kd 可能越低，因此分?jǐn)?shù)為零表示強(qiáng)命中。分?jǐn)?shù)與命中概率有關(guān)，但嚴(yán)格來說不是親和力測量。在 10 µM 的篩選濃度下，分?jǐn)?shù)小于 10% 意味著假陽性概率小于 20%，Kd 最有可能小于 1 µM。1-10% 之間的分?jǐn)?shù)意味著假陽性概率小于 10%，盡管很難從單點(diǎn)初步篩選中確定定量親和力。分?jǐn)?shù)小于 1% 表示假陽性概率小于 5%，Kd 很可能小于 1 µM[1]。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：PI3Kβ 0.69 nM (IC50) PI3Kδ 13.6 nM (IC50) PI3Kγ 47.8 nM (IC50) PI3Kα 136 nM (IC50) PI3K-C2β 54.1 nM (IC50) hVps34 3390 nM (IC50) DNA-PK 53.7 nM (IC50) mTOR 3930 nM (IC50) PI4Kα 8830 nM (IC50) Autophagy

銷售產(chǎn)品：Bay 60-7550  | AZD0156  | Bestatin  | 7,8-Dihydroxyflavone  | Iberdomide  | Mitoxantrone  | Neratinib  | Octreotide (acetate)  | PhiKan 083  | (Z)-Ligustilide

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Ni J, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110β as a potential anticancer agent. Cancer Discov. 2012 May;2(5):425-33.