国产日产欧美精品-亚洲国产综合久久精品-色综合色国产热无码一-亚洲欧美日本国产,免费观看一区二区三区_在线观看片A免费不卡观看_亚洲а∨天堂久久精品_99久无码中文字幕一本久道

您好, 歡迎來到化工儀器網(wǎng)

| 注冊| 產(chǎn)品展廳| 收藏該商鋪

13611715263

technology

首頁   >>   技術(shù)文章   >>   藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

MedChemExpre...

立即詢價

您提交后,專屬客服將第一時間為您服務(wù)

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

閱讀:144      發(fā)布時間:2025-6-5
分享:

積極推進校企合作,整合多方優(yōu)勢,協(xié)同創(chuàng)新平臺,解決新藥研發(fā)中的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸,助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)共建!


近日,MCE (MedChemExpress) 與華東師范大學(xué)正式簽署合作協(xié)議,共同建立“AI 藥物探索聯(lián)合實驗室",該實驗室將依托校企雙方的科研優(yōu)勢與產(chǎn)業(yè)資源,重點突破 AI 技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用,構(gòu)筑“AI +生物醫(yī)藥"創(chuàng)新高地,為新藥研發(fā)及科研成果轉(zhuǎn)化注入強勁動力。


藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)


作為世界前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商,MCE 設(shè)有專業(yè)的實驗中心和嚴(yán)格的質(zhì)控驗證體系,提供 HNMR、LC/MS、HPLC、手性分析、元素分析、SDS-PAGE、SEC-HPLC、活性檢測等各項質(zhì)檢報告。MCE 深得全球數(shù)十萬科學(xué)家信賴,文獻引用高達 50,000+,產(chǎn)品種類豐富,涵蓋 80,000 多種特異性抑制劑,11,000+ 重組蛋白、3,000+ 染料、數(shù)百款試劑盒、抗體等,擁有為全球科研客戶及新藥研發(fā)群體提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)的平臺,且不斷升級更新。


同時,MCE 多年的發(fā)展歷程和豐富的行業(yè)經(jīng)驗,吸引了眾多資深的化學(xué)家和生物學(xué)家的加入,從產(chǎn)品的 HNMR 數(shù)據(jù)解析到生物活性數(shù)據(jù),從客戶的詢價到產(chǎn)品的售后服務(wù),MCE 擁有著完善的管理體系,服務(wù)更加高效、準(zhǔn)確,得到了全球客戶的一致認可和好評。


我們始終將創(chuàng)新作為核心驅(qū)動力,積極探尋前沿科技在藥物研發(fā)中的應(yīng)用,加速賦能全球超 13,000家合作伙伴實現(xiàn)從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)的全過程。MCE 愿積極承擔(dān)更多的責(zé)任和使命,深層次開展多領(lǐng)域合作,努力在藥物研發(fā)等領(lǐng)域取得重大的成果,為生物醫(yī)藥的研發(fā)創(chuàng)新做出更多貢獻!


華東師范大學(xué)作為國家A 類建設(shè)高校,在人工智能、計算化學(xué)以及藥物設(shè)計等多個學(xué)科領(lǐng)域擁有深厚的學(xué)術(shù)底蘊和強大的科研實力。此次攜手打造“AI 藥物探索聯(lián)合實驗室",將整合雙方優(yōu)勢資源,聚焦藥物空間探索應(yīng)用場景,運用先進人工智能算法與大數(shù)據(jù)分析技術(shù),著力解決新藥研發(fā)中的關(guān)鍵性技術(shù)瓶頸,為生物醫(yī)藥研發(fā)和科研成果轉(zhuǎn)化進程按下“快進鍵"。


藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)


傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)具有周期長,投入高,成功率低……隨著大數(shù)據(jù)技術(shù)的不斷進步,AI(人工智能)相關(guān)技術(shù)將在藥物設(shè)計中扮演更加重要的角色。AI 不僅可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度,還能夠根據(jù)復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)和化學(xué)信息進行智能分析,從而實現(xiàn)更為精準(zhǔn)的藥物開發(fā)。

MCE 一站式藥篩平臺聚焦于藥物發(fā)現(xiàn)早期,積極擁抱 AI 帶來的巨大機遇和挑戰(zhàn),將 AI 技術(shù)應(yīng)用到藥物篩選化合物庫設(shè)計等各個業(yè)務(wù)模塊,開發(fā)了多種 AI 算法助力藥物篩選服務(wù)。MCE 還通過 AI 算法生成 MegaUni 1,000 萬虛擬類藥多樣庫及 Mini 化合物庫的構(gòu)建,幫助客戶更高效地獲得符合自己需求的化合物。

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

圖 1. MCE 一站式藥篩平臺簡介。


借勢咱們就來聊聊計算機輔助藥物設(shè)計 (CADD),當(dāng)計算機遇到 PROTAC……是否能在一定程度上縮短 PROTAC 藥物開發(fā)的周期,提高成功率呢?本期看點:虛擬篩選、分子對接及分子動力學(xué)模擬技術(shù)在 PROTAC 開發(fā)中的應(yīng)用!


蛋白降解靶向嵌合體 (PROTAC):
一種新穎的藥物設(shè)計策略,它是利用細胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體降解機制來實現(xiàn)蛋白質(zhì)降解。PROTAC 技術(shù)相對傳統(tǒng)小分子藥物最主要的優(yōu)勢體現(xiàn)在針對不可成藥靶點藥物開發(fā)中,被認為是突破當(dāng)前小分子藥物研發(fā)瓶頸最有希望的新技術(shù)之一。

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)


計算機輔助藥物設(shè)計 (CADD):

利用計算機模擬和分子建模技術(shù)來預(yù)測藥物分子與生物靶標(biāo)之間的相互作用,其主要方法包括虛擬篩選、分子對接、分子動力學(xué)模擬等。


Section.01

虛擬篩選

在 PROTAC 設(shè)計中的應(yīng)用


虛擬篩選是通過計算機模擬和預(yù)測的方法,在大量化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出具有潛在結(jié)合活性的化合物,能夠大大加速藥物研發(fā)過程。靶蛋白配體(Ligand for Target Protein for PROTAC)作為 PROTAC 的導(dǎo)向基團,負責(zé)對靶蛋白的捕獲,因而需要有較高的配位能力與選擇性。

虛擬篩選技術(shù)在靶蛋白配體及 E3 泛素連接酶配體篩選中發(fā)揮重要作用??梢哉f虛擬篩選技術(shù)擴展了 PROTAC 技術(shù)的應(yīng)用。


虛擬篩選用于靶蛋白配體篩選

靶蛋白配體的篩選是 PROTAC 設(shè)計的第一步靶蛋白的結(jié)合位點通常決定了配體的親和力和特異性。因此,了解靶蛋白的三維結(jié)構(gòu)是進行虛擬篩選的前提。目前報道的 PROTAC 所用的靶蛋白配體多是已經(jīng)報道的該靶蛋白的抑制劑,激動劑等。針對目前沒有相應(yīng)配體報道的靶蛋白,虛擬篩選技術(shù)結(jié)合后期的實體驗證實驗可以加速靶蛋白配體的篩選,降低篩選成本。

近日,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所劉曉輝課題組就利用了虛擬篩選和體內(nèi)外實驗成功獲得了親和分子#129,并進一步設(shè)計合成了一系列 PROTAC 分子。結(jié)果顯示,PT-129 能夠特異性地靶向降解 G3BP1/2,抑制應(yīng)激細胞中應(yīng)激顆粒的形成,并有效解體已存在的應(yīng)激顆粒。后續(xù)的藥理學(xué)研究表明,PT-129 可以通過促使應(yīng)激顆粒解體,阻斷 ATF4 在成纖維細胞與腫瘤細胞間的傳遞,顯著抑制了腫瘤細胞的增殖和體內(nèi)腫瘤的生長[1]。


圖 2. 基于虛擬篩選和 SPR 的 G3BP1 蛋白配體篩選及 PROTAC 設(shè)計[1]。



Section.02

分子對接

在 PROTAC 設(shè)計中的應(yīng)用


分子對接是分子模擬的重要手段之一,它依據(jù)小分子配體與蛋白受體作用的“鎖-鑰原理",通過能量匹配、空間匹配和化學(xué)性質(zhì)匹配而相互識別形成分子復(fù)合物,是模擬配體小分子與受體生物大分子相互作用的一種技術(shù)方法。

配體與受體相互作用是分子識別的過程,主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。通過分子對接預(yù)測靶蛋白和配體分子間的結(jié)合模式和親和力,也在 PROTAC 設(shè)計中發(fā)揮著重要作用。


靶蛋白配體 Linker 附著位點分析

在 PROTAC 設(shè)計中,Linker 與靶蛋白配體的附著位點從根本上影響 PROTAC 降解活性和選擇性,當(dāng)配體與靶蛋白的共晶結(jié)構(gòu)可用時,從這些高分辨率共晶結(jié)構(gòu)中識別出配體的溶劑暴露位置可以確定為 Linker 附著位點。因此,可以通過分子對接或分子動力學(xué)模擬技術(shù)分析配體與靶蛋白結(jié)合關(guān)系來確定合適的 Linker 附著點。

Yalin Tu 等科學(xué)家在基于 EZH2 抑制劑 EPZ-6438 設(shè)計 EZH2 PROTAC 時,通過分子對接分析 EPZ-6438 的嗎啉環(huán)處于溶劑暴露區(qū),可以作為 Linker 附著位點[2],所以在后續(xù)設(shè)計中,用 PEG Linker  替換嗎啉環(huán),進行后續(xù) PROTAC 設(shè)計,并獲得兩種有效的EZH2 PROTAC 分子,YM281 和 YM181。

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

圖 3. EPZ6438 與 EZH2 活性口袋對接圖[2]


PROTAC 結(jié)合活性分析

Gilberto P. Pereira 等科學(xué)家基于 LightDock 工具開發(fā)了一種高效預(yù)測與 PROTAC 兼容的蛋白-蛋白相互作用界面的方法,在對包含 13 個三元復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的手動收集數(shù)據(jù)集進行基準(zhǔn)測試時,該方法從結(jié)合結(jié)構(gòu)出發(fā)的準(zhǔn)確率達到 92%,從未結(jié)合結(jié)構(gòu)出發(fā)的準(zhǔn)確率達到 77%。該方法僅需提供 E3 連接酶和靶蛋白的單體形式的配體結(jié)合結(jié)構(gòu),因而具有通用性、準(zhǔn)確性和高效性[3]。

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

圖 4. LightDock PROTAC 對接流程[3]。



Section.03

分子動力學(xué)模擬

在 PROTAC 設(shè)計中的應(yīng)用


分子動力學(xué)(Molecular Dynamics, MD)模擬是一種基于牛頓力學(xué),綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計算機模擬方法,可以依據(jù)當(dāng)前分子體系的位置、速度和動能等信息,推測該體系未來的位置、速度和動能,從而揭示分子運動的客觀規(guī)律。通過計算機分子模擬,研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運動與生物功能、蛋白-小分子之間相互作用機理。


PROTACs 的核心要素之一,便是要擁有細胞膜通透性,確保它們能夠順利抵達目標(biāo)蛋白所在之處。然而,這一要求在 PROTAC 的設(shè)計過程中構(gòu)成了不小的挑戰(zhàn)。分子動力學(xué)模擬這一強大的計算機模擬技術(shù),能夠深入探索分子的動態(tài)行為。通過 MD 模擬,可以精確分析 PROTAC 分子在細胞滲透方面的潛力,從而在 PROTAC 分子的初步設(shè)計階段就賦予其顯著的優(yōu)勢。

Vasanthanathan Poongavanam 等人就使用了核磁共振光譜和分子動力學(xué)模擬,深入了解三種具有相似結(jié)構(gòu)的靈活小分子 cereblon PROTACs,分析其在細胞滲透性方面表現(xiàn)出差異的原因[5]。研究表明,在非極性環(huán)境中,PROTACs更傾向于形成低溶劑可接觸的折疊構(gòu)象,這一特性與它們的高細胞滲透性密切相關(guān)。鏈接子的化學(xué)性質(zhì)和靈活性對于 PROTACs 聚集由分子內(nèi)氫鍵、π-π 相互作用和范德華相互作用穩(wěn)定的折疊構(gòu)象是至關(guān)重要的。

通過此研究,研究人員得出結(jié)論,分子動力學(xué)模擬可用于在 cereblon PROTACs 的設(shè)計中前瞻性地評估細胞滲透性的排名。

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

圖 5. 對三種 PROTAC 的分子動力學(xué)模擬[4]


目前研究人員已經(jīng)開發(fā)了幾種 MD 方法來模擬三元結(jié)構(gòu),深入理解 PROTAC 的機制,從而促進新型 PROTAC 的合理設(shè)計。



Section.04

小結(jié)



PROTACs 藥物的問世,標(biāo)志著藥物研發(fā)領(lǐng)域的一場革命,盡管其發(fā)展歷程僅有短短二十年,卻已展現(xiàn)出巨大的潛力與希望。然而, PROTACs 藥物的開發(fā)仍面臨著諸多挑戰(zhàn):當(dāng)前,PROTACs 的研發(fā)大多依賴于一種“試錯法"——即通過不斷地調(diào)整 linker(連接子)的長度、成分、附著位點,或是更換配體類型,以期在無數(shù)次的嘗試中偶然發(fā)現(xiàn)一種具有活性的分子。相信隨著計算機技術(shù)及人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展,CADD 及 AIDD 相關(guān)技術(shù)一定會在藥物設(shè)計領(lǐng)域有著更大的發(fā)展!


關(guān)于MCE

MCE 是世界前沿的科研化學(xué)品和生物活性化合物供應(yīng)商,可以為科學(xué)家提供相關(guān)模塊化產(chǎn)品,包括熱門 E3 泛素連接酶配體、靶蛋白配體、Linker 及配體與 Linker 偶聯(lián)物,已報道的活性 PROTAC、SNIPER 等。同時,我們還提供 PROTAC 產(chǎn)品的一體化合成服務(wù)。



產(chǎn)品推薦

PROTAC 相關(guān)定制服務(wù)

PROTAC 全稱為 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子),是一種雜合雙功能小分子化合物,結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體,一個是泛素連接酶 E3 配體,另一個是與細胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體,兩個配體之間通過 linker 相連,從而形成 “ 三體 " 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

虛擬篩選

虛擬篩選 (Virtual Screening, VS) 是基于小分子數(shù)據(jù)庫開展的活性化合物篩選。利用小分子化合物與藥物靶標(biāo)間的分子對接運算,虛擬篩選可快速從幾十至上百萬分子中,遴選出具有成藥性的活性化合物,大大降低實驗篩選化合物數(shù)量,縮短研究周期,降低藥物研發(fā)的成本。

AI 篩選

人工智能 (Artificial Intelligence,AI) 藥物篩選是一種結(jié)合 AI 技術(shù)與計算化學(xué)的高通量篩選方法,廣泛應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、新藥研發(fā)和分子設(shè)計與優(yōu)化等領(lǐng)域。其主要目的是利用機器學(xué)習(xí) (Machine Learning,ML) 算法分析大量數(shù)據(jù),從中學(xué)習(xí)規(guī)律,生成 AI 打分函數(shù),以此提高篩選效率,加速候選藥物的發(fā)現(xiàn)過程。

分子動力學(xué)模擬

分子動力學(xué) (Molecular Dynamics, MD) 模擬是一種基于牛頓力學(xué),綜合了物理、數(shù)學(xué)和化學(xué)等多種學(xué)科的計算機模擬方法,用于研究分子體系的運動和相互作用、預(yù)測分子體系的行為和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。通過計算機分子模擬,研究人員能夠在分子水平上理解生物大分子的運動與生物功能、蛋白-小分子之間相互作用機理。


藥物篩選在PROTAC中的應(yīng)用_MedChemExpress(MCE 中國)

[1] Dong T, et al. G3BP1/2-Targeting PROTAC Disrupts Stress Granules Dependent ATF4 Migracytosis as Cancer Therapy. J Am Chem Soc. 2025 Jan 8;147(1):446-461.

[2] Tu Y, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of VHL-Based EZH2 Degraders to Enhance Therapeutic Activity against Lymphoma. J Med Chem. 2021 Jul 22;64(14):10167-10184.

[3] Pereira GP, et al. Rational Prediction of PROTAC-Compatible Protein-Protein Interfaces by Molecular Docking. J Chem Inf Model. 2023 Nov 13;63(21):6823-6833.

[4] Poongavanam V, et al. Linker-Dependent Folding Rationalizes PROTAC Cell Permeability. J Med Chem. 2022 Oct 13;65(19):13029-13040.






會員登錄

請輸入賬號

請輸入密碼

=

請輸驗證碼

收藏該商鋪

標(biāo)簽:
保存成功

(空格分隔,最多3個,單個標(biāo)簽最多10個字符)

常用:

提示

您的留言已提交成功!我們將在第一時間回復(fù)您~
在線留言
和硕县| 绥滨县| 天水市| 出国| 信阳市| 清丰县| 清水河县| 双流县| 新沂市| 广南县| 开化县| 平谷区| 江城| 锡林郭勒盟| 泌阳县| 义乌市| 高州市| 万山特区| 重庆市| 鄂托克旗| 台中市| 镇沅| 开江县| 大英县| 略阳县| 偃师市| 长垣县| 宿松县| 梨树县| 东乌珠穆沁旗| 剑阁县| 普安县| 凌源市| 兰考县| 商城县| 微山县| 乳源| 天水市| 阜宁县| 霸州市| 昌图县|