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Nature 前沿∶ mtDNA ——癌細(xì)胞免疫逃逸_MedChemExpress(MCE 中國)

閱讀:136      發(fā)布時間:2025-5-29
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癌細(xì)胞為了躲避免疫系統(tǒng)的追殺,進化出了許多多多多不同的策略來逃逸免疫。近期,研究揭示了癌細(xì)胞逃避免疫的新策略!跟小 M 一起來看下吧!

 

 

Section.01

線粒體轉(zhuǎn)移的"雙向奔赴"

 

 

腫瘤微環(huán)境 (TME) 中的代謝重編程對抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要,且線粒體在代謝重編程中起著重要作用。

 

先前,Tanmoy Saha 等人研究了癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的線粒體運輸[1],發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞可以通過納米管介導(dǎo)“偷走”免疫細(xì)胞線粒體。線粒體的丟失和功能障礙導(dǎo)致 T 細(xì)胞衰竭,這是 T 細(xì)胞免疫療法的主要障礙。不過,研究人員發(fā)現(xiàn),骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSC) 與 T 細(xì)胞也可建立納米管連接,并利用其將基質(zhì)細(xì)胞線粒體移植到 CD8+ T 細(xì)胞中,使其變身“T 細(xì)胞”,介導(dǎo)更強勁的腫瘤消退[2]。

 

 

 

 

圖 1. 納米管介導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)移[1][2]。

(A) MitoTracker-Green 標(biāo)記的線粒體從免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞; (B) 細(xì)胞間納米管介導(dǎo)線粒體從 BMSC 運輸?shù)?CD8+ T 細(xì)胞。

 

隨著不斷探索,人們對腫瘤免疫的研究也陸續(xù)有了新進程:從線粒體轉(zhuǎn)移是從免疫細(xì)胞到癌細(xì)胞的單向運輸,到發(fā)現(xiàn)線粒體也可以從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到 TME 的 T 細(xì)胞中,形成 ”雙向奔赴”。然而,這一過程的發(fā)生與腫瘤免疫之間的影響尚不清楚[3]

 

 

Section.02

Nature 發(fā)文:

mtDNA 功能再升級!

 

 

近期,Nature 刊發(fā)日本千葉癌癥研究中心等團隊的重磅研究,揭示腫瘤細(xì)胞通過線粒體向 T 細(xì)胞傳遞突變的線粒體 DNA (mtDNA),導(dǎo)致 T 細(xì)胞代謝異常、功能衰竭,進而逃避免疫攻擊的全新機制[4]。這一發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤免疫逃逸提供了全新視角,并為逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥提供了潛在靶點。 

圖 2. 線粒體在細(xì)胞間的雙向轉(zhuǎn)移[5]。

 

具體來說,Ikeda 等人研究了線粒體在癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng) T 細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移,研究對象包括小鼠和人類細(xì)胞。作者報告稱,T 細(xì)胞通過一種名為隧道納米管的結(jié)構(gòu)將線粒體轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中。作為交換,癌細(xì)胞通過釋放細(xì)胞外囊泡將線粒體轉(zhuǎn)移到 T 細(xì)胞中,這些囊泡會被細(xì)胞吸收。這些來自癌細(xì)胞的線粒體被 USP30 蛋白包裹,這種蛋白可以防止線粒體降解。這使得癌細(xì)胞的線粒體能夠取代 T 細(xì)胞的線粒體。T 細(xì)胞進入一種稱為衰老的生長停滯狀態(tài),從而削弱其殺死癌細(xì)胞的能力[5]。

 

1. 臨床樣本分析

研究人員從黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的腫瘤組織中分離腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (TILs),通過全 mtDNA 測序鑒定突變,鑒定出 TILs 與腫瘤細(xì)胞的 mtDNA 共享突變。

圖 3. TILs 中與癌細(xì)胞相同的突變[4]

 

2. 癌細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移

研究人員通過在含有突變 mtDNA 和 WT mtDNA 的黑色素瘤細(xì)胞系中的表達線粒體特異性熒光蛋白 MitoDsRed,在與 TIL 共培養(yǎng) 24 小時后,發(fā)現(xiàn) mtDNA 逐漸從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至 TIL。這一結(jié)果表明癌細(xì)胞和 T 細(xì)胞之間產(chǎn)生同樣的 mtDNA 突變是由線粒體轉(zhuǎn)移造成的。

 

已有研究證明,細(xì)胞間的隧道納米管  和細(xì)胞外囊泡 (EVs) 能夠幫助線粒體轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)在加入 EV 抑制劑的條件下,均能夠大大降低線粒體的轉(zhuǎn)移,這說明線粒體可以通過介導(dǎo)的細(xì)胞間直接接觸和 EV 介導(dǎo)的間接接觸進行轉(zhuǎn)移。綜上所述,TILs 能夠通過直接或間接的方式從癌細(xì)胞中獲得突變 mtDNA。

圖 4. mtDNA 突變的線粒體從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到 TILs[4]。

 

3. 線粒體發(fā)生同質(zhì)性

隨后研究人員驗證了轉(zhuǎn)移的線粒體是否會發(fā)生同質(zhì)性。通過將 TIL 與癌細(xì)胞共培養(yǎng),并通過 mtDNA 測序以及熒光標(biāo)記的延時成像,驗證了部分 T 細(xì)胞的線粒體發(fā)生了同源替換以及線粒體的轉(zhuǎn)移。并結(jié)合 MitoDsRed 的表達情況,進一步證明 T 細(xì)胞的原位線粒體的減少是與癌細(xì)胞共培養(yǎng)的結(jié)果。

 

TME 中的癌癥來源的活性氧 (ROS) 會誘導(dǎo)周圍細(xì)胞的線粒體發(fā)生自噬。研究人員發(fā)現(xiàn),在與癌細(xì)胞共培養(yǎng)時會加劇 T 細(xì)胞的線粒體自噬,加入 NAC (一種 ROS 抑制劑) 后,降低 T 細(xì)胞線粒體自噬水平,但不影響線粒體從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到 T 細(xì)胞。去泛素化酶 USP30 能夠抑制泛素化介導(dǎo)的線粒體自噬并附著在線粒體上,研究人員發(fā)現(xiàn) USP30 在黑色素瘤中高表達,且在具有突變 mtDNA 的 T 細(xì)胞中的表達量也有所增加,USP30 染色結(jié)果證明,USP30 能夠和線粒體一同從癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到 TIL 中

 

以上結(jié)果表明,T 細(xì)胞中的原位線粒體會因 TME 中的 ROS 發(fā)生自噬,但 T 細(xì)胞中有突變 mtDNA 的線粒體不會發(fā)生自噬,最終導(dǎo)致線粒體發(fā)生同質(zhì)性。

 

圖 5. USP30 在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的線粒體中賦予線粒體自噬抗性[4]

 

4. 突變 T 細(xì)胞的線粒體功能障礙

研究人員隨后通過通量分析儀以及基因表達水平研究發(fā)現(xiàn),在 mtDNA 突變的細(xì)胞中線粒體氧化磷酸化相關(guān)分子 ND4,ND5,ND6,ND1,CYTB,COX1  和 ATP6 的表達量降低,細(xì)胞基礎(chǔ)呼吸減少,產(chǎn)生的 ATP 減少,電子傳遞鏈上復(fù)合物活性降低,以上結(jié)果表明 mtDNA 突變的細(xì)胞線粒體功能受損。此外,突變的 mtDNA 增加了以及衰老相關(guān)分子的表達、降低細(xì)胞分裂能力,損傷記憶 T 細(xì)胞形成、誘導(dǎo)部分中央記憶細(xì)胞的凋亡、降低細(xì)胞中的活化標(biāo)志物的含量。

 

5. 體內(nèi)轉(zhuǎn)移和抗腫瘤免疫

隨后在體內(nèi)實驗中,研究人員將 mtDNA 未突變的細(xì)胞系和 mtDNA 突變的細(xì)胞系分別移植到 OT-1 小鼠體內(nèi),由于 OT-1 小鼠可在體內(nèi)激活 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞反應(yīng),隨后從小鼠體內(nèi)分選出 T 細(xì)胞以檢測其免疫功能。實驗結(jié)果表明伴有 mtDNA 突變的癌癥細(xì)胞對 T 細(xì)胞活性的降低更為顯著。然而,當(dāng)分選出 T 細(xì)胞進行體外培養(yǎng),熒光強弱顯示出 T 細(xì)胞損傷的功能也得到了恢復(fù),這一結(jié)論也進一步呼應(yīng)了此前驗證的 EV 在線粒體轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外,在外加 EV 抑制劑 GW4869 時,相關(guān)功能抑制表型有所挽救。

 

總的來說, 體內(nèi)實驗中 TIL 突變的 mtDNA 線粒體可導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙,最終降低機體的抗腫瘤免疫能力。

 

圖 6. mtDNA 突變的線粒體轉(zhuǎn)移降低體內(nèi)抗腫瘤免疫[4]。

 

 

Section.03

小結(jié)

 

 

本文解析了癌細(xì)胞如何通過線粒體轉(zhuǎn)移機制實現(xiàn)免疫逃逸,并探討了其對腫瘤免疫治療的影響。線粒體轉(zhuǎn)移不僅改變了 T 細(xì)胞的代謝狀態(tài),還加速了 T 細(xì)胞衰竭,最終削弱抗腫瘤免疫力。這一發(fā)現(xiàn)為未來癌癥免疫治療提供了新的研究方向,也希望能幫助看到這里的小伙伴拓展新的科研思路~

 

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[1] Saha T, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022 Jan;17(1):98-106.  

[2] Baldwin JG, et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6614-6630.e21.

[3] Mahmood M, et al. Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma. Nat Cancer. 2024 Apr;5(4):659-672.

[4] Ikeda H, et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature. 2025 Feb;638(8049):225-236.

[5] Brestoff JR. Mitochondrial swap from cancer to immune cells thwarts anti-tumour defences. Nature. 2025 Feb;638(8049):42-43. 

 

 

 

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