美国食品药品管理局（FDA）及相关的国际组织，致力于制定长期法规服务大众，确保药品的效力、一致性和纯度。当前《优良操作规范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法规条例要求生产商按照详细的过程和规范,来确保产品质量和安全1。长久以来，医药行业设计清洁验证程序时，都围绕来源于HPLC数据的主观的限值和不切实际的回收率测试。实际上，很多淋洗样品都只是达到药典对于产品放行的规定，而非设备放行规定。这篇应用文章旨在启发读者，重新思考目前清洁验证中使用的分析方法，并质疑是否在合适的应用中使用了合适的方法。
当前阶段
过去的几十年，其他行业已开始陆续使用因技术发展而产生的过程质控战略，事实证明其更高效，更有效。但是医药行业却因为各种原因对于这一改进战略的采纳过于缓慢，其中，过程分析技术（PAT）的监管不确定性就是原因之一。另外，之前对于清洁过程验证的检查指南（1993）被USFDA以外的监察机构，指导性机构（ICH，PIC/s）所广泛采用，用于指导客户使用一个简单框架或生命周期法来进行清洁过程的验证。然而，最近业内和监管者同时注意到，使用TOC方法能实现质量的提升和成本的控制，很多制药企业开始采用非专属性方法进行实时放行，以及清洁过程控制和生产设备放行。指导文件，如FDA PAT文档所描述的，及FDA 2011年《过程验证指南》，提供了如何使用非专属性方法，以符合cGMP关键的中清洁应用的框架。过程验证指南文档对过程验证生命周期方法的定义如下：2.3
期望阶段
总有机碳（TOC）是一种关键质量属性（CQA，Critical Quality Attribute），是检测清洁的关键过程参数（CPP，Critical Process Parameters）的众多手段之一。依靠定期实验室淋洗或棉签取样的专属性方法（例如HPLC），与使用已确认、经方法验证并在清洁验证生命周期的各关键步骤使用TOC仪相比较，前者相对效率低且不可靠。但是，这种TOC的应用只能与清洁相关的过程验证生命周期方法配合使用。在这一应用中每个阶段都可能影响TOC值。例如，用户需要了解潜在的使用TOC时所需的各种因素，及其对分析方法产生的影响。
未来阶段
要注意到，大部分的药典方法都不是专门为确认持续过程的分析仪，而预定或设计的。法规的指南建议用户可考虑将TOC方法作为清洁验证或确认的测试方法的一种“可替代的分析方法"。1简单来说，用户有责任通过规定的方法与工艺验证过程，对其预定的用途，建立分析仪的适用性。除了为清洁过程验证所使用的方法建立系统适用性，在清洁验证生命周期中还有其他重要步骤需要考虑，以确保TOC符合cGMP、质量专章与行业指导文件。
采取行动
如之前所述，越来越多的公司正在使用TOC分析进行清洁验证，因为它更快、更简便，而且比其他分析方法更经济。TOC方法的样品检测量大，并减少了清洁验证协议实施的时间。即便在生物制药行业经常遇到的化合物难溶于水，或者含大量蛋白质情况下，也依旧有效，尽管如果清洁过程的设计是有效的话，这些化合物不应该存在。另外，FDA在检测污染物残留的规章指南中，已经接受了TOC方法。
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