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近日，來自日本國家癌癥研究所等機構的科學家們通過研究繪制出了單個癌基因發(fā)生多個突變的藍圖并解析了相關的功能。

       此前有零星報道描述在相同癌基因中發(fā)生多個驅動突變（MMs，multiple driver mutations）所引發(fā)的癌癥病例，然而研究人員并不清楚多個驅動突變的藍圖以及其相關性到底如何。這項研究中，研究人員對60954個癌癥樣本進行全癌分析，終發(fā)現(xiàn)了14個全癌和6個癌癥類型特異性的癌基因，在這些癌基因中，多個驅動突變的發(fā)生率要比預期的高，也就是說，這些基因中，至少攜帶一種基因突變的9%的樣本中都含有MMs。
       在多個癌基因中，MMs會優(yōu)先以順式模式存在，而且與單個突變相比，其在類型（缺失突變vs框內插入缺失）、未知和氨基酸取代方面往往能夠表現(xiàn)出不同的突變模式，這就揭示了一種對突變選擇的順式效應。MMs常常會過量表現(xiàn)出功能較弱且罕見的基因突變，這些突變在組合中就會增強其致癌特性；相比攜帶單一突變的細胞而言，攜帶PIK3CA和NOTCH1基因多個驅動突變的細胞對突變基因本身會表現(xiàn)出較強的依賴性，而且會增強下游的信號激活以及對抑制性藥物變得更加敏感。
       后研究者總結道，致癌的多個驅動突變（MMs）是一種相對常見的驅動事件，其能為次優(yōu)突變的克隆選擇提供潛在的機制，而且這些次優(yōu)突變也較為罕見，但總體上其在致癌突變中占了絕大一部分比例；相關研究結果對于后期科學家們闡明癌基因驅動癌癥發(fā)生的分子機制以及開發(fā)新型靶向性療法提供了新的思路和線索。