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在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)密歇根大學(xué)綜合癌癥中心的研究人員在研究人基因組中之前未被探究的區(qū)域---人基因組中的暗物質(zhì)，或者說非編碼的DNA序列---時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)他們稱之為THOR的新基因。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年12月14日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA”。

圖片來自Ella Maru Studio公司和Yashar Niknafs。

這些研究人員描述了一種在人類、小鼠和斑馬魚中表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）。不同尋常的是，這種類型的RNA在整個(gè)物種中是保守的。他們的想法是如果lncRNA在除人類之外的動(dòng)物物種中發(fā)揮作用，那么它必須是比較重要的。

論文通信作者、密歇根大學(xué)病理學(xué)教授、密歇根大學(xué)密歇根轉(zhuǎn)化病理學(xué)中心主任Arul Chinnaiyan博士說，“進(jìn)化上保守的基因?qū)ι飳W(xué)過程可能是比較重要的。我們發(fā)現(xiàn)THOR是一個(gè)高度保守的lncRNA的事實(shí)是激動(dòng)人心的。鑒于我們認(rèn)為它經(jīng)過進(jìn)化選擇而具有重要的功能，我們選擇著重關(guān)注它。”

事實(shí)上，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這種特定的lncRNA在癌癥產(chǎn)生中發(fā)揮著作用。通過基因手段將它敲除能夠阻止腫瘤生長(zhǎng)。

這是鑒定出和描述THOR。THOR的全稱是睪丸相關(guān)的高度保守的致癌性lncRNA（Testis-associated Highly-conserved Oncogenic long non-coding RNA）。

Chinnaiyan團(tuán)隊(duì)在2015年的一項(xiàng)研究中分析了lncRNA的全局表達(dá)模式，lncRNA之前被認(rèn)為基因組中的暗物質(zhì)，這是因?yàn)槿藗儗?duì)它們知之甚少。他們鑒定出上千種潛在的可能需要進(jìn)一步開展研究的lncRNA。

THOR上升到lncRNA列表，這是因?yàn)樗谶M(jìn)化上是高度保守的。它也是高度表達(dá)的，特別是在睪丸細(xì)胞中。它在其他類型的成體正常組織中很少或者沒有表達(dá)。

鑒于THOR是高度保守的，這些研究人員能夠在小鼠、斑馬魚和人細(xì)胞中對(duì)它進(jìn)行研究。

Chinnaiyan說，“這是研究不保守的lncRNA的挑戰(zhàn)之一。如果它們?cè)谀Ｊ较到y(tǒng)中不是保守的，那么它們是很難描述的。在這項(xiàng)新的研究中，鑒于THOR是高度保守的，我們能夠在斑馬魚中研究它的表達(dá)和功能。”

除了發(fā)現(xiàn)THOR在正常的睪丸組織中表達(dá)之外，這些研究人員還發(fā)現(xiàn)它在一小部分癌癥（特別是肺癌和黑色素瘤）中高度表達(dá)。當(dāng)他們研究THOR時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)它的表達(dá)對(duì)癌癥產(chǎn)生起著直接的影響。如果他們?cè)诒磉_(dá)THOR的在腫瘤細(xì)胞系中抑制它表達(dá)，那么腫瘤生長(zhǎng)就會(huì)減慢。如果他們讓THOR過度表達(dá)，那么這些腫瘤細(xì)胞更快地生長(zhǎng)。當(dāng)他們將正常細(xì)胞中的THOR清除時(shí)，這些細(xì)胞繼續(xù)正常地生長(zhǎng)，這表明它僅影響癌細(xì)胞。

Chinnaiyan說，“我們研究了大量的lncRNA才發(fā)現(xiàn)THOR。我們測(cè)試過的大多數(shù)lncRNA并沒有像THOR那樣具有明確的功能。”

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)THOR對(duì)蛋白IGFBP產(chǎn)生影響，IGFBP被認(rèn)為參與RNA穩(wěn)定化。抑制THOR表達(dá)會(huì)抑制IGFBP的活性。

Chinnaiyan說，“如果我們干擾THOR的功能，那么我們就會(huì)干擾讓RNA保持穩(wěn)定的能力。這會(huì)抑制細(xì)胞增殖。”相反，當(dāng)這些研究人員過度表達(dá)THOR時(shí)，細(xì)胞生長(zhǎng)得更快。

Chinnaiyan認(rèn)為THOR可能是藥物開發(fā)的一個(gè)很好的靶標(biāo)，這是因?yàn)樽钄嗨⒉挥绊懻５募?xì)胞。這可能意味著更少的毒副作用。在未來的研究中，這些研究人員將著眼于如何開發(fā)出與THOR互補(bǔ)結(jié)合的化合物來抑制它表達(dá)。這些被稱作反義寡核苷酸的化合物已在其他的情形下得到成功的使用。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Yasuyuki Hosono, Yashar S. Niknafs, John R. Prensner et al. Oncogenic Role of THOR, a Conserved Cancer/Testis Long Non-coding RNA. Cell, 14 December 2017, 171 (7):1559–1572, doi:10.1016/j.cell.2017.11.040