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Science:重磅!定制分子有望治療DNA重復序列導致的疾病

閱讀:1217      發(fā)布時間:2017-12-4
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圖片來自NHGRI。

2017年12月4日//---弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)是一種罕見的致命性遺傳疾病。與至少40種其他的遺傳疾?。ū热绱嘈?X 染色體綜合征和一些肌肉萎縮癥類型)一樣,它是由阻止蛋白正確形成的DNA重復序列導致的。這些DNA重復序列能夠含有上百個相同的短DNA序列(如GAAGAAGAAGAA ...)。在包括弗里德希氏共濟失調在內(nèi)的一些疾病中,這些DNA重復序列阻止RNA聚合酶對基因進行轉錄,從而阻止它們表達細胞所需的蛋白。在包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病亨廷頓舞蹈病在內(nèi)的其他疾病中,這些DNA重復序列能夠導致過量的蛋白產(chǎn)生,而這種蛋白本身卻是有毒性的。

在美國,弗里德希氏共濟失調發(fā)病率僅為1/50000,但是它是致命性的和無法治療的。弗里德希氏共濟失調兒童患者的Frataxin蛋白編碼基因中堆積著DNA重復序列。線粒體需要這種蛋白加工能量。當缺乏Frataxin蛋白時,使用zui多能量的組織首先會遭受傷害:大腦、心臟和胰腺。早在5歲時,他們的運動就受到損傷,這是因為大腦沒有它所需的能量,而且也堆積著DNA損傷。大多數(shù)患有弗里德希氏共濟失調的年輕人也會出現(xiàn)嚴重的心臟問題,并且都是坐輪椅的,但是這種疾病是非常罕見的,因此很少有制藥公司愿意投資開發(fā)靶向藥物。

在一項新的研究中,美國威斯康星大學麥迪遜分校生物化學教授、基因組學教授Aseem Ansari和同事們開發(fā)出一種“分子假體(molecular prosthesis)”,即序列特異性合成轉錄延伸因子(sequence-specific synthetic transcription elongation factors, Syn-TEFs),并證實這種分子假體能夠有助RNA聚合酶克服弗里德希氏共濟失調中的DNA重復序列對這種酶的阻礙。這種分子假體的一個組分用于確定這些DNA重復序列所在的位置,另一個組分協(xié)助RNA聚合酶通過這些重復序列,從而正確地對基因進行轉錄,以及隨后表達出功能性的蛋白。相關研究結果于2017年11月30日在線發(fā)表在Science期刊上,論文標題為“Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin”。

這些研究人員開展了兩項實驗:(1)通過研究來自20多名弗里德希氏共濟失調患者的細胞系,這種分子假體恢復Frataxin蛋白表達;(2)在接受大約含有310個GAA重復序列的人細胞移植的小鼠體內(nèi),這種分子假體讓一種信號蛋白的表達恢復到接近正常水平。

Ansari說,理解蛋白Frataxin的在作用和DNA重復序列如何阻止它表達已在酵母細胞和果蠅中開展過研究。“在這些簡單的有機體中,科學家們已地確定了這種重復序列發(fā)揮的作用,而且這些發(fā)現(xiàn)也適用于人細胞。若沒有這種理解,我們就不能夠設計出我們的分子假體,這就突出了在各個層面研究生物學的必要性。”

Ansari說,盡管治療弗里德希氏共濟失調的很多工作正在篩選數(shù)以百萬計的藥物,但是“我們正在對這種疾病有了更加深入的了解。一旦我們理解RNA聚合酶為何受到阻礙,我們就可合理地設計有助這種酶克服障礙繼續(xù)進行轉錄的分子。”

威斯康星州校友研究基金會已經(jīng)針對這項發(fā)現(xiàn)申請了兩件。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

Graham S. Erwin, Matthew P. Grieshop, Asfa Ali et al. Synthetic transcription elongation factors license transcription across repressive chromatin. Science, Published online:30 Nov 2017, doi:10.1126/science.aan6414

 

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