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Science:重大進(jìn)展!揭示生發(fā)中心的B細(xì)胞命運(yùn)抉擇機(jī)制

閱讀:1448      發(fā)布時間:2017-10-20
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圖片來自Science,doi:10.1126/science.aao2602。

 

生發(fā)中心(germinal centers, GC)是短暫存在的微觀結(jié)構(gòu),它們在免疫反應(yīng)期間形成淋巴器官。它們是B細(xì)胞克隆增殖和親和力成熟(affinity maturation)的場所。親和力成熟這個過程會導(dǎo)致高親和力抗體產(chǎn)生。生發(fā)中心是高度動態(tài)的,含有活化B細(xì)胞、特殊的濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)和捕獲抗原的濾泡樹突細(xì)胞。

生發(fā)中心被分為兩個功能不同的區(qū)域:暗區(qū)(dark zone, DZ)和明區(qū)(light zone, LZ)。暗區(qū)是發(fā)生快速的細(xì)胞分裂和隨機(jī)的抗體基因突變的地方,其中抗體基因隨機(jī)突變是由活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)引發(fā)的。這種突變過程導(dǎo)致大量密切相關(guān)的攜帶著不同抗原結(jié)合性質(zhì)的受體的B細(xì)胞堆積。一旦停止細(xì)胞分裂,暗區(qū)B細(xì)胞遷移到明區(qū),在那里,這些新產(chǎn)生的B細(xì)胞受體(BCR)接受考驗:在生發(fā)中心中攜帶著相對較高親和力受體的B細(xì)胞捕獲和加工更多的抗原,并且通過與TFH細(xì)胞相互作用,經(jīng)歷正向篩選(positive selection)。這些經(jīng)歷正向篩選的明區(qū)B細(xì)胞返回到暗區(qū),在那里,它們經(jīng)歷進(jìn)一步的分裂和突變周期。與此同時,少量記憶B細(xì)胞和分泌抗體的漿細(xì)胞離開生發(fā)中心。總之,這些過程為親和力成熟提供機(jī)制上的基礎(chǔ)。親和力成熟對有效的疫苗接種和感染預(yù)防至關(guān)重要。

除了產(chǎn)生抗體變異體之外,AID表達(dá)也給基因組帶來威脅。AID能夠?qū)е码p鏈DNA斷裂,這是染色體易位產(chǎn)生的基礎(chǔ)。它也能夠?qū)е旅庖咔虻鞍祝↖g)基因發(fā)生無義突變和缺失,或者產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體。這些有害突變應(yīng)當(dāng)遭受淘汰。確實(shí),組織學(xué)家長期以來一直在生發(fā)中心內(nèi)發(fā)現(xiàn)的特殊的著色小體巨噬細(xì)胞(tingible body macrophage)中觀察到大量的凋亡核(apoptotic nuclei)。然而,在組織學(xué)方面之外,人們對生發(fā)中心B細(xì)胞凋亡率,以及它在生發(fā)中心的暗區(qū)和明區(qū)中是否存在差異,知之甚少。再者,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的機(jī)制、這些機(jī)制在生發(fā)中心每個區(qū)域中的相對重要性和它們在生發(fā)中心B細(xì)胞篩選中的作用是不清楚的。

為了研究這些問題,來自美國洛克菲勒大學(xué)、康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院和荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員構(gòu)建出熒光凋亡指示劑小鼠,并且利用它們計算和描述生發(fā)中心內(nèi)的死亡B細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年10月13日的Science期刊上,論文標(biāo)題為“The microanatomic segregation of selection by apoptosis in the germinal center”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)在免疫反應(yīng)期間,細(xì)胞凋亡在生發(fā)中心的暗區(qū)和明區(qū)內(nèi)普遍存在:高達(dá)50%的生發(fā)中心B細(xì)胞每6小時就經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡。他們分離出單個死亡的生發(fā)中心B細(xì)胞,克隆它們的抗體基因,通過短暫的轉(zhuǎn)染表達(dá)這些抗體基因,并且測試它們的抗原結(jié)合性質(zhì)和其他性質(zhì)。發(fā)生凋亡的暗區(qū)B細(xì)胞高度富集被AID破壞的Ig基因,包括無義突變和缺失。

相比之下,死亡的明區(qū)B細(xì)胞主要表達(dá)完整的具有一系列親和力的抗體,而且這些抗體在親和力方面與活的明區(qū)中的生發(fā)中心B細(xì)胞表達(dá)的抗體是不可區(qū)分的。通過實(shí)驗性地阻斷正向篩選和利用Myc報告小鼠(Myc是一種原癌基因,可作為經(jīng)歷正向篩選的一種指示劑)作為研究對象,這些研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡是明區(qū)中沒有經(jīng)歷正向篩選的生發(fā)中心B細(xì)胞的宿命。因此,明區(qū)中攜帶著低親和力BCR的生發(fā)中心B細(xì)胞并不優(yōu)先地經(jīng)歷凋亡。相反,細(xì)胞凋亡的發(fā)生與BCR親和力無關(guān),而且攜帶著高親和力BCR的明區(qū)B細(xì)胞更可能經(jīng)歷正向篩選。

簡而言之,細(xì)胞凋亡是生發(fā)中心B細(xì)胞生物學(xué)的一個主要特征,而且是平衡較高的增殖率和清除攜帶著有害突變的B細(xì)胞所必需的。盡管細(xì)胞凋亡在明區(qū)和暗區(qū)中都發(fā)生,但是每個區(qū)域中發(fā)生的凋亡機(jī)制是截然不同的,而且在微觀上被隔離開。對生發(fā)中心B細(xì)胞生物學(xué)的這些認(rèn)識對疫苗設(shè)計產(chǎn)生重要的影響,特別是對正常情形下躲避有效抗體反應(yīng)的病原體而言。(生物谷 Bioon.com)侵刪

參考資料:

Christian T. Mayer, Anna Gazumyan, Ervin E. Kara Ho et al. The microanatomic segregation of selection by apoptosis in the germinal center. Science, 13 Oct 2017, 358(6360):eaao2602, doi:10.1126/science.aao2602

Vanessa L. Bryant, Philip D. Hodgkin. Life, death, and antibodies. Science, 13 Oct 2017, 358(6360):171-172, doi:10.1126/science.aap8728 

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