国产日产欧美精品-亚洲国产综合久久精品-色综合色国产热无码一-亚洲欧美日本国产,免费观看一区二区三区_在线观看片A免费不卡观看_亚洲а∨天堂久久精品_99久无码中文字幕一本久道

您好, 歡迎來(lái)到化工儀器網(wǎng)

| 注冊(cè)| 產(chǎn)品展廳| 收藏該商鋪

13224517959

news

首頁(yè)   >>   公司動(dòng)態(tài)   >>   《科學(xué)》重磅!讓Z貴癌癥免疫療法CAR-T更安全的創(chuàng)新技術(shù)誕生

上海希言科學(xué)儀器有限公司

立即詢(xún)價(jià)

您提交后,專(zhuān)屬客服將第一時(shí)間為您服務(wù)

《科學(xué)》重磅!讓Z貴癌癥免疫療法CAR-T更安全的創(chuàng)新技術(shù)誕生

閱讀:1819      發(fā)布時(shí)間:2018-4-26
分享:
導(dǎo)讀

一期期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅文章,研究者們開(kāi)發(fā)出一種利用突變IL2(orthoIL-2)以及相應(yīng)的IL2突變受體β(orthoIL-2Rβ)來(lái)特異性地在體內(nèi)擴(kuò)增包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞的方法,能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用。

一期期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅文章,研究者們開(kāi)發(fā)出一種利用突變IL2(orthoIL-2)以及相應(yīng)的IL2突變受體β(orthoIL-2Rβ)來(lái)特異性地在體內(nèi)擴(kuò)增包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞的方法,能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用。

 

白介素2(Interleukin-2,IL-2)對(duì)于T細(xì)胞的增殖、維持以及功能具有關(guān)鍵作用,其對(duì)于包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞免疫治療也具有重要作用。

如今,過(guò)繼性T細(xì)胞(adoptive T cell transfer,ACT)療法在腫瘤治療方面已經(jīng)取得里程碑式進(jìn)展,尤其是嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)療法,目前已經(jīng)有目前已經(jīng)有諾華的Kymriah以及Kite公司(現(xiàn)已被吉列德公司收購(gòu))的Yescarta上市。

 

上市的CAR-T產(chǎn)品,諾華公司的Kymriah(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

 

然而,過(guò)繼性T細(xì)胞移植(ACT)療法廣泛應(yīng)用于治療癌癥有幾個(gè)局限性,包括產(chǎn)生足夠量的輸注細(xì)胞以及輸入的過(guò)繼性T細(xì)胞未能持續(xù)并在體內(nèi)保持功能。

 

由于白介素2(Interleukin-2,IL-2)對(duì)于T細(xì)胞的增殖、維持以及功能具有關(guān)鍵作用,因此,在臨床中,T細(xì)胞生長(zhǎng)因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)的伴隨給藥改善了移植的T細(xì)胞的存活,功能和抗腫瘤活性【1,2】。

 

白介素-2具有廣泛的作用(圖片來(lái)自Nature)

 

然而,IL-2的作用非常廣泛,除了上面說(shuō)的維持活化的T細(xì)胞增殖以外,其誘導(dǎo)CTL、NK和LAK等多種殺傷細(xì)胞的分化和效應(yīng)功能,并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子,以及直接作用于B細(xì)胞,促進(jìn)其增殖、分化和Ig分泌等等。

 

這樣一來(lái),使用IL-2來(lái)增強(qiáng)包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞移植就具有潛在的嚴(yán)重毒性【3】。

這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體(IL-2R)之間的相互作用決定【4】。IL-2受體(IL-2R)由α,β和γ這三個(gè)亞基組成,而IL-2R的β鏈(IL-2Rβ)和普通γ鏈(IL-2Rγ)一起形成信號(hào)二聚體并以中等親和力與IL-2結(jié)合,而IL-2Rα(CD25)不發(fā)出信號(hào)但增加IL-2與IL-2Rβγ的親和力,從而使T細(xì)胞對(duì)低濃度IL-2敏感。

 

因此,有沒(méi)有辦法來(lái)改進(jìn)呢?

 

研究者們?cè)?/span>《科學(xué)》雜志上面發(fā)表的文章(圖片來(lái)自Science)

 

一期期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的重磅文章,研究者們開(kāi)發(fā)出一種利用突變IL2(orthoIL-2)以及相應(yīng)的IL2突變受體β(orthoIL-2Rβ)來(lái)特異性地在體內(nèi)擴(kuò)增包括CAR-T在內(nèi)的過(guò)繼性T細(xì)胞的方法,能夠有效地避免直接注射IL-2引起的巨大副作用【5,6】。

 

?鎖和鑰匙?

 

既然IL-2對(duì)于細(xì)胞免疫療法如此重要,可以說(shuō)不用IL-2就不行,然而用了IL-2又會(huì)有巨大的副作用,那怎么辦呢?

 

這正是這篇由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的《科學(xué)》文章要解決的事情。

 

這篇文章具體是怎么回事呢?

 

可以把過(guò)繼性T細(xì)胞(或者CAR-T細(xì)胞)比喻成門(mén),而在其表面的IL-2R(α、β以及γ亞基)可以比喻成鎖,IL-2可以比喻成鑰匙;因此,一把鑰匙配一把鎖,野生型的IL-2只能結(jié)合野生型的IL-2R;而突變型的IL-2就只能夠結(jié)合相應(yīng)的突變型的IL-2R(圖片來(lái)自網(wǎng)絡(luò))

 

既然這種IL-2的毒副作用是由于IL-2與IL-2受體(IL-2R)之間的相互作用決定的,因此,研究者們就在這IL-2以及IL-2R上面來(lái)下功夫。

 

先來(lái)打個(gè)不是特別恰當(dāng)?shù)谋扔鳎梢园堰^(guò)繼性T細(xì)胞(或者CAR-T細(xì)胞)比喻成門(mén),而在其表面的IL-2R(α、β以及γ亞基)可以比喻成鎖,IL-2可以比喻成鑰匙;因此,一把鑰匙配一把鎖,野生型的IL-2只能結(jié)合野生型的IL-2R;而突變型的IL-2(在文章中以orthoIL-2表示)就只能夠結(jié)合相應(yīng)的突變型的IL-2R(在文章中以orthoIL-2Rβ表示。

 

一把鑰匙配一把鎖,研究者們先把IL-2R(鎖)進(jìn)行突變,獲得突變的IL-2R(用ortho表示)(圖片來(lái)自Science)

 

因此,研究者們首先改造IL-2R,也就是門(mén)上面的“鎖”,將IL-2R進(jìn)行突變,使之不能夠結(jié)合正常的(野生型)的IL-2。

 

這就好比把門(mén)上的“鎖”先換掉,然后再根據(jù)這個(gè)新鎖來(lái)配新的鑰匙。

 

 

因此,得到新鎖之后,研究者們就來(lái)配相應(yīng)的鑰匙了。所以,研究者們通過(guò)酵母展示技術(shù)來(lái)篩選與突變的IL-2R(用orthoIL-2Rβ表示,主要是突變β鏈)相應(yīng)的突變型IL-2(用orthoIL-2表示)。

 

研究者們先把IL-2R(鎖)進(jìn)行突變,獲得突變的IL-2Rβ(用ortho表示),然后使用酵母展示技術(shù)來(lái)篩選與突變IL-2Rβ(orthoIL-2Rβ)相應(yīng)的突變IL-2(orthoIL-2)(圖片來(lái)自Science)

 

?安裝?

 

有了新的鑰匙和鎖之后,接下來(lái)就是如同搬新家一樣,把新的鎖安裝到門(mén)上,然后用新的鑰匙開(kāi)門(mén)就行了。

 

怎么做呢?

 

很簡(jiǎn)單,先將orthoIL-2Rβ在過(guò)繼性T細(xì)胞療法比如CAR-T細(xì)胞中表達(dá),這樣一來(lái),T細(xì)胞表面的orthoIL-2R(其胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域仍然保留)只能夠與orthoIL-2結(jié)合而不能與正常的IL-2結(jié)合,從而刺激T細(xì)胞中的STAT5的磷酸化,從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖及維持其活性。

 

《科學(xué)》雜志同期評(píng)論文章的示意圖,將orthoIL-2Rβ在過(guò)繼性T細(xì)胞療法比如CAR-T細(xì)胞中表達(dá),這樣一來(lái),T細(xì)胞表面的orthoIL-2R(其胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域仍然保留)只能夠與orthoIL-2結(jié)合而不能與正常的IL-2結(jié)合,從而刺激T細(xì)胞中的STAT5的磷酸化,從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖及維持其活性(圖片來(lái)自Science)

 

換了新的鎖和鑰匙之后,這意義就比較大了。以前,向患者體內(nèi)輸入了CAR-T之后治療腫瘤,然后再注射一針I(yè)L-2來(lái)維持CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的較長(zhǎng)時(shí)間停留(此處未必嚴(yán)謹(jǐn)),然而,這會(huì)造成強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和副作用,因此,IL-2不能亂用。而這里,在移植了過(guò)表達(dá)orthoIL-2R的CAR-T細(xì)胞之后,只需要再注射orthoIL-2來(lái)維持CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的較長(zhǎng)時(shí)間存在就可以了,也不用擔(dān)心副作用了,因?yàn)?/span>orthoIL-2是突變的IL-2,不能夠刺激其他免疫細(xì)胞的反應(yīng)。

 

?效果如何?

 

事實(shí)也是如此,一些免疫反應(yīng)指標(biāo)在使用了orthoIL-2之后均未增加。

 

注射orthoIL-2(ortho1G12以及ortho3A10兩個(gè)突變體)之后,與注射PBS差不多,脾臟重量也未增加(D),CD8 MP(E)、CD4 Treg(F)以及NK細(xì)胞(G)均未增加,而正常的IL-2則能夠促使上述指標(biāo)均大幅增加。這表明orthoIL-2不會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

 

注射orthoIL-2(ortho1G12以及ortho3A10兩個(gè)突變體)之后,與注射PBS差不多,脾臟重量也未增加(D),CD8 MP(E)、CD4 Treg(F)以及NK細(xì)胞(G)均未增加,而正常的IL-2則能夠促使上述指標(biāo)均大幅增加(圖片來(lái)自Science)

 

當(dāng)然,說(shuō)的這么好,關(guān)鍵是這個(gè)新方法對(duì)于腫瘤的治療效果如何呢?

 

可以說(shuō),治療效果還是不錯(cuò)的。

 

能夠有效地控制腫瘤的大小,而且,能夠現(xiàn)住地提高荷瘤小鼠的生存率。

 

新方法能夠控制腫瘤的大?。‥)以及提高荷瘤小鼠的生存率(F);紅色組表示新方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(圖片來(lái)自Science)

 

“這些結(jié)果為使用基因工程表達(dá)orthoIL-2Rb的腫瘤特異性T細(xì)胞檢測(cè)過(guò)繼性細(xì)胞療法鋪平了道路。”斯坦福大學(xué)腫瘤中心的腫瘤學(xué)家Crystal L. Mackall在《科學(xué)》雜志上評(píng)論說(shuō)。

 

她進(jìn)一步指出:“這些結(jié)果具有廣泛的臨床應(yīng)用潛力,因?yàn)樗鼈兲峁┝肆钊诵欧淖C據(jù)表明這套細(xì)胞因子系統(tǒng)可以有效地用于癌癥免疫治療。”

 

產(chǎn)品展示

會(huì)員登錄

請(qǐng)輸入賬號(hào)

請(qǐng)輸入密碼

=

請(qǐng)輸驗(yàn)證碼

收藏該商鋪

標(biāo)簽:
保存成功

(空格分隔,最多3個(gè),單個(gè)標(biāo)簽最多10個(gè)字符)

常用:

提示

您的留言已提交成功!我們將在第一時(shí)間回復(fù)您~
在線(xiàn)留言
阿尔山市| 磐安县| 玛曲县| 鄂州市| 那曲县| 桦川县| 海伦市| 武定县| 湾仔区| 宁德市| 新河县| 临洮县| 称多县| 涿州市| 武城县| 苍山县| 尼玛县| 临安市| 红桥区| 嵊州市| 文安县| 郴州市| 阳高县| 郸城县| 呼和浩特市| 大荔县| 广德县| 曲阳县| 朔州市| 北宁市| 平谷区| 崇仁县| 泗洪县| 布拖县| 曲阜市| 射洪县| 噶尔县| 吴堡县| 灌云县| 军事| 射洪县|