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“由于95％的癌癥患者仍然使用化療，我們意識(shí)到可以通過(guò)幫助臨床醫(yī)生開(kāi)出正確的化療藥物來(lái)對(duì)癌癥治療產(chǎn)生重大影響，”加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院生物工程和醫(yī)學(xué)科學(xué)教授Sourav Bandyopadhyay博士說(shuō)。化學(xué)療法是通過(guò)有效的毒素破壞快速分裂細(xì)胞中的DNA，將毒素傳遞到血液中，從而殺死全身腫瘤細(xì)胞。

但是，這些毒素也會(huì)對(duì)其他分裂細(xì)胞造成重大傷害，例如在胃、毛發(fā)和指甲濾泡中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞，以及骨髓中的血細(xì)胞和免疫干細(xì)胞。另外，癌細(xì)胞對(duì)這些藥物的易感性差異很大，腫瘤通常會(huì)對(duì)zui初有效的藥物產(chǎn)生耐藥性。

目前已有100多種化療藥物被廣泛使用，但腫瘤專家沒(méi)有足夠的信息來(lái)指導(dǎo)他們?nèi)绾谓o予患者*的治療。醫(yī)生通常以藥物對(duì)不同類型癌癥的平均成功率為指導(dǎo)，而不是以理解化療藥物如何與特定腫瘤的基因譜相互作用來(lái)指導(dǎo)制定*治療方案。

基因與藥物作用相關(guān)實(shí)驗(yàn)

“我們對(duì)腫瘤細(xì)胞中基因突變是如何改變腫瘤對(duì)某些化療藥物的反應(yīng)能力知之甚少，繪制這些基因譜可以使患者獲得基于腫瘤遺傳學(xué)的藥物使用方案，”研究者Bandyopadhyay表示。

在2018年4月17日在Cell Reports雜志，Bandyopadhyay的研究團(tuán)隊(duì)描述了625個(gè)乳腺癌和卵巢癌基因與FDA批準(zhǔn)的用于乳腺癌或卵巢癌化療藥物的關(guān)系。由Hsien-Ming“Kevin”Hu領(lǐng)導(dǎo)的Bandyopadhyay小組開(kāi)發(fā)了一種高通量組合方法，使他們能夠在數(shù)周內(nèi)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行80,000次實(shí)驗(yàn)。作者表示，他們公開(kāi)發(fā)表的結(jié)果可幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)哪種化學(xué)療法對(duì)于具有特定基因突變的腫瘤細(xì)胞zui有效，以及如何合理組合療法以防止癌癥進(jìn)展，產(chǎn)生抗藥性。

Bandyopadhyay說(shuō)：“我們?cè)噲D對(duì)化療耐藥性進(jìn)行系統(tǒng)觀察。 “特別是對(duì)于罕見(jiàn)的突變，大型臨床試驗(yàn)沒(méi)有足夠的患者能夠鑒定出抗性的生物標(biāo)志物，我們可以從實(shí)驗(yàn)中預(yù)測(cè)具有不同基因突變的腫瘤如何對(duì)不同的治療產(chǎn)生反應(yīng)”。

該小組首先明確了數(shù)百個(gè)人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的基因：與乳腺癌相關(guān)的200個(gè)基因，與卵巢癌相關(guān)的基因170個(gè)，以及參與DNA修復(fù)的134個(gè)，這些基因在許多類型的癌癥中受到損害。然后他們通過(guò)在健康的人類細(xì)胞中逐個(gè)滅活這些癌癥相關(guān)基因，模擬實(shí)驗(yàn)室中的這些突變所產(chǎn)生的影響，結(jié)果共產(chǎn)生625種不同的變化，這些變化反映了在乳腺癌和卵巢癌中不同的基因突變。

藥物作用與基因譜

然后研究人員將這些細(xì)胞系中的細(xì)胞暴露于31種不同的藥物治療組，其中包括FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌和卵巢癌的23種化療藥物，6種靶向癌癥藥物和兩種常見(jiàn)藥物組合。通過(guò)顯微鏡系統(tǒng)監(jiān)測(cè)細(xì)胞的健康狀況，并記錄下哪些細(xì)胞被殺死，哪些細(xì)胞存活下來(lái)，哪些細(xì)胞在暴露于特定治療時(shí)產(chǎn)生抗性。

由此產(chǎn)生的基因 - 藥物相互作用的“圖譜”使研究人員能夠根據(jù)細(xì)胞系的遺傳圖譜準(zhǔn)確預(yù)測(cè)多種人類癌細(xì)胞系對(duì)不同化療藥物的反應(yīng)，并揭示出新的遺傳因素，這些遺傳因素似乎決定了乳腺和卵巢腫瘤細(xì)胞對(duì)常見(jiàn)的化療類治療的反應(yīng)。

研究人員與位于科羅拉多州博爾德的生物技術(shù)公司Clovis Oncology合作，該公司正在進(jìn)行一項(xiàng)名為PARP抑制劑的藥物臨床試驗(yàn)，用于II期卵巢癌患者?；谒鼈兊幕蛩幬锵嗷プ饔脠D，研究人員預(yù)測(cè)，名為ARID1A和GPBP1的兩個(gè)基因的突變可能導(dǎo)致卵巢癌對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐藥性。臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了這些預(yù)測(cè)：具有這些突變的患者發(fā)生耐藥性的可能性更大。

Bandyopadhyay的研究小組將新研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)庫(kù)存入國(guó)立癌癥研究所維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)中，以便其他研究人員可以挖掘其中的藥物組合信息，并獲得關(guān)于化療成功或失敗基礎(chǔ)的新生物學(xué)見(jiàn)解。該實(shí)驗(yàn)室還與UCSF的乳fang腫瘤學(xué)項(xiàng)目合作，將此數(shù)據(jù)納入一項(xiàng)名為I-SPY的適應(yīng)性臨床試驗(yàn)中，該項(xiàng)試驗(yàn)可讓研究人員根據(jù)患者分子分型確定zui有效的治療方法，并與UCSF研究所為計(jì)算健康科學(xué)（ICHS）把這些和其他公共數(shù)據(jù)放入一個(gè)集中的數(shù)據(jù)庫(kù)中，臨床醫(yī)生可以通過(guò)應(yīng)用程序訪問(wèn)這些數(shù)據(jù)以幫助做出zui適當(dāng)?shù)闹委煕Q定。

Bandyopadhyay表示，更好地理解化療藥物是如何影響特定的生物通路應(yīng)該允許藥物試驗(yàn)關(guān)注那些更有可能對(duì)被測(cè)試藥物作出反應(yīng)的患者，并且使臨床醫(yī)生能夠?yàn)榫哂羞z傳易感xing藥物抗性的患者使用靶向或聯(lián)合療法。

參考文獻(xiàn)

Hsien-Ming Hu, Xin Zhao,Swati Kaushik.A Quantitative Chemotherapy Genetic Interaction

Map Reveals Factors Associated with PARP InhibitorResistance