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2017年可以說(shuō)是CAR-T治療元年，是具有里程碑意義的一年，因?yàn)槊绹?guó)FDA批準(zhǔn)了兩種靶向CD19的CAR-T療法，用于治療兒童及青年急性B淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。根據(jù)的ELIANA研究結(jié)果，對(duì)75例患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，在超過(guò)一年的隨訪中，總體緩解率為81％（95％CI：71％ - 89％）。60％的患者達(dá)到*緩解（CR），其中21％的患者達(dá)到了CR，但是血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不*（CRi）。所有患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)微小殘留病（MRD），結(jié)果還是讓人備受鼓舞的。

CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤機(jī)理

(圖片來(lái)源：Leukemia & Lymphoma Society)

但是還有一組數(shù)據(jù)值得研究者深思，那就是95%的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的治療相關(guān)不良事件，其中zui常見(jiàn)的就是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS），也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm），占到了77%。那么，什么是CRS呢？CRS又是由什么造成的呢？

什么是 CRS？

據(jù)查CRS是在CAR-T細(xì)胞完成輸注后，使得T淋巴細(xì)胞被激活并快速增殖，引起細(xì)胞因子的過(guò)度級(jí)聯(lián)釋放。而這些細(xì)胞因子會(huì)介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)，引起患者發(fā)熱、肌痛、低血壓、呼吸困難、凝血障礙、終末器官障礙等臨床表現(xiàn)。

細(xì)胞因子風(fēng)暴過(guò)程

(圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery)

也就是說(shuō)CRS是免疫細(xì)胞在CAR-T治療過(guò)程中爆發(fā)性地分泌大量的細(xì)胞因子造成的非特異性炎癥反應(yīng)。CAR-T細(xì)胞回輸后，在靶細(xì)胞的刺激下，CAR-T細(xì)胞會(huì)快速擴(kuò)增，并釋放大量的細(xì)胞因子，用來(lái)殺傷靶細(xì)胞。從這一點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，CRS反應(yīng)不僅僅是CAR-T治療時(shí)的副作用，還是CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)生療效的臨床表現(xiàn)，也就是說(shuō)CAR-T誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴是不可避免的，只能密切觀察，及時(shí)應(yīng)對(duì)，盡量減輕患者的癥狀。

綜上所述，可以看出CRS的本質(zhì)，是一種不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，由細(xì)胞因子與免疫細(xì)胞間的正回饋循環(huán)引起。癥狀為高燒、紅腫、腫脹、極度疲倦與惡心，在某些情況下可能致命。CRS有可能會(huì)對(duì)身體組織和器官產(chǎn)生嚴(yán)重的損傷，比如當(dāng)其發(fā)生于肺部，過(guò)多的免疫細(xì)胞和組織液可能會(huì)在肺部積聚，阻塞空氣進(jìn)出，并導(dǎo)致死亡。

CRS相關(guān)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌出來(lái)用于細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)和通信的多種小蛋白質(zhì)，具有自分泌、旁分泌和/或內(nèi)分泌活性，并且通過(guò)結(jié)合受體引發(fā)多種免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子的主要功能有控制細(xì)胞增殖和分化、血管發(fā)生、免疫、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。與CRS相關(guān)的細(xì)胞因子主要類型及功能如下：干擾素（interferon, IFN），調(diào)節(jié)先天免疫，活化抗病毒性質(zhì)，抗增殖作用；白細(xì)胞介素（interleukin, IL），白細(xì)胞增殖和分化；趨化因子（chemokine），控制趨向性，募集白細(xì)胞，很多是促炎因子；集落刺激因子（colonystimulating factor, CSF），刺激造血祖細(xì)胞增殖和分化；腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF），促炎，激活細(xì)胞毒素T細(xì)胞等。

不同細(xì)胞因子引起CRS

（圖片來(lái)源：Sino Biological Inc.)

CRS的檢測(cè)

在臨床上，一般通過(guò)檢查TNF-α、IFN-γ（IFNG）、IL-6、IL-10、GM-CSF（CSF2）等細(xì)胞因子的上升指標(biāo)，來(lái)檢測(cè)CRS的嚴(yán)重程度。有文獻(xiàn)報(bào)道（by L DeFrancesco, 2014），因CRS引發(fā)嚴(yán)重病情時(shí)，可以選擇輸注IL-6R單抗藥物阻斷免疫系統(tǒng)的激活，或者采用激素（地塞米松、甲強(qiáng)龍等）處理。CRS的及時(shí)監(jiān)控，直接決定著用藥時(shí)間和藥物選擇，影響著治療效果，因此，CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后一段時(shí)間內(nèi)要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。

CRS研究離不開(kāi)的檢測(cè)工具，細(xì)胞因子的檢測(cè)通常采用細(xì)胞因子ELISA檢測(cè)試劑盒。義翹神州提供高精端細(xì)胞因子ELISA檢測(cè)試劑盒，每一個(gè)試劑盒均通過(guò)了嚴(yán)格的8項(xiàng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)。

T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子ELISA檢測(cè)試劑盒部分列表

不僅細(xì)胞因子ELISA檢測(cè)試劑盒，義翹神州提供CAR-T細(xì)胞免疫療法一站式科研試劑，例如腫瘤靶點(diǎn)蛋白、T細(xì)胞激活抗體、GMP級(jí)細(xì)胞因子、T細(xì)胞流式抗體、細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒、轉(zhuǎn)染試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、核酸酶-Supernuclease等等。

目前，CAR-T細(xì)胞免疫療法讓人們看到了治愈癌癥的曙光，而如何避免CRS的爆發(fā)，已經(jīng)成為研究人員的研究重點(diǎn)，相關(guān)治療方案也在研發(fā)中。（生物谷 bioon.com）