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生物制品的質(zhì)量及質(zhì)量管理的基本原理
一、生物制品質(zhì)量的特殊性和重要性
一切工業(yè)產(chǎn)品包括藥品的生產(chǎn)，都要求把質(zhì)量放在*，強調(diào)“質(zhì)量是企業(yè)發(fā)展的生命”，這是人們所熟知的基本常識。生物制品是用于預(yù)防傳染病、臨床治療、急救和診斷的具有生物活性的制品，其質(zhì)量具有自身的特殊性和重要性，必須更加強調(diào)“質(zhì)量*”的原則。這是因為：*，所有預(yù)防制品如疫苗都是直接用于大量健康人群，特別是用于大量兒童包新生兒的免疫接種，其質(zhì)量的優(yōu)劣，直接關(guān)系到千百萬人的健康和生命安危；第二，所有治療制品如血液制劑、抗毒素、免疫血清或免疫調(diào)節(jié)制劑，都是通過非胃腸途徑，直接用于特定患者，往往是危重病人的治療或急救，其質(zhì)量關(guān)系到患者的療效和安全；第三，即使是體外用診斷試劑如診斷菌液、診斷血清、診斷血球或免疫標(biāo)記診斷試劑，其質(zhì)量則關(guān)系到能否對患者或試樣作出特異、敏感地正確診斷和分析，而不至誤判或貽誤病情，導(dǎo)致不應(yīng)有的不良后果。
歷史的實踐證明，質(zhì)量好的制品，可以使危害人民健康的傳染病得到控制和消滅。例如天花在歷*曾經(jīng)是威脅人類極大的傳染病，由于牛痘苗在*各國多年的推廣使用，終于取得了預(yù)防免疫的成效，到1980年，月世界衛(wèi)生組織宣布人類已經(jīng)消滅天花。又如，脊髓灰質(zhì)炎和麻疹也是流行面廣、死亡率很高的兒童急性傳染病，由于脊髓灰質(zhì)炎疫苗（減毒或滅活的）和麻疹疫苗的問世和推廣應(yīng)用，結(jié)果在很多國家，這兩種傳染病的發(fā)病率顯著下降，并基本控制。至于近年推廣應(yīng)用的乙型肝炎疫苗（血源的或基因工程的），也正在各國取得非常滿意的免疫效果，另一方面，質(zhì)量不好或者有問題的制品，不僅在使用后得不到應(yīng)有的效果，甚至可能帶來十分嚴(yán)重的后果。 1929～1930年，在德國的Lubeck，一批誤將結(jié)核菌當(dāng)作卡介菌生產(chǎn)的卡介苗，口服接種251名新生兒，導(dǎo)致72名患急性結(jié)核病因而死亡，占口服人數(shù)的28．7％。這是歷*有名的“呂貝克”事故。 1948年，在日本京都使用的一批明礬沉淀白喉類毒素，由于脫毒不完善，接種15561名兒童后，局部反應(yīng)600多人，住院150人，死亡150人。類似的事例還有不少。這些事例不僅說明生物制品的質(zhì)量是和接受者的生命健康攸關(guān)，以至有時稱之為“生命制品”，同時也說明對其質(zhì)量管理的特殊重要性。
二、生物制品質(zhì)量的涵義
什么是生物制品的質(zhì)量呢？有以下種種定義和描述：
其一，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化組織（1SO）頒布的1SO8402《質(zhì)量——術(shù)語》的描述：質(zhì)量（quality）是“產(chǎn)品或服務(wù)滿足規(guī)定或潛在需要的特征和特性總和”。這是對于一切產(chǎn)品、工藝過程或服務(wù)質(zhì)量所制定的通用術(shù)語，是廣義性的，當(dāng)然也適用于生物制品的質(zhì)量。不過，理解起來似乎抽象一點。
其二，生物制品的質(zhì)量含有三個主要特性：一是安全性，即使用應(yīng)是安全的，副反應(yīng)低的；二是有效性，即用于預(yù)防或治療應(yīng)是有效的，用于診斷應(yīng)是準(zhǔn)確的；三是可接受性，即制品的生產(chǎn)工藝、條件，成品的藥效穩(wěn)定性、外觀、包裝、使用方法以至價格等都應(yīng)是可接受的。所以說，生物制品的質(zhì)量是其安全性、有效性和可接受性的直接或間接的綜合反映。這個定義是比較傳統(tǒng)的理解和描述。
其三，據(jù)美國FDA的GMP專家Michael Anisfield的介紹（1989），他認(rèn)為“質(zhì)量是這樣一個綜合反映系統(tǒng)，即經(jīng)過設(shè)計并形成文件的，已經(jīng)實施和經(jīng)過檢定的，并通過人員、設(shè)備和其它原料提供保證的，因而產(chǎn)品（質(zhì)量）具有適宜于使用目的的連續(xù)一致性（Consistency）。這是從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理即GMP管理的要求出發(fā)，強調(diào)質(zhì)量的適用性和穩(wěn)定性。實際上在生物制品的質(zhì)量管理活動中，經(jīng)常強調(diào)的也正是這種質(zhì)量的穩(wěn)定性。 以上對于質(zhì)量的三種描述，都是很精辟的，雖然在文字上各不相同，但其內(nèi)容的實質(zhì)是一致的。
三、質(zhì)量管理的重要術(shù)語
（一）基本術(shù)語
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)1SO8402《質(zhì)量——術(shù)語》制定的質(zhì)量管理和質(zhì)量保證工作中的基本術(shù) 語和定義，擇其要者抄錄如下。
質(zhì)量環(huán)，質(zhì)量螺旋（quality loop，quality spiral）：從識別需要直到評定這些需要是否已得到滿足的各個階段中，影響產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量的相互作用活動的理論模式。
（注：要經(jīng)濟地達(dá)到令人滿意的質(zhì)量，就要涉及質(zhì)量環(huán)（質(zhì)量螺旋）的所有階段。） 質(zhì)量方針（quality policy）：由某機構(gòu)的zui高管理者正式頒布的全部質(zhì)量宗旨和該機 構(gòu)關(guān)于質(zhì)量的方向。
質(zhì)量保證（quality assurance，QA）：為使人們確信某一產(chǎn)品或服務(wù)能滿足規(guī)定的質(zhì)量要求所必需的有計劃、有系統(tǒng)的全部活動。 質(zhì)量控制（quality contro1 ，QC）：為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動。 質(zhì)量管理（quality management9QM）：全部管理職能的一個方面，該管理職能負(fù)責(zé)質(zhì)量方針的制訂和實施。
質(zhì)量體系（quality system，Qs）：為實施質(zhì)量管理，由組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)、程序、過程和資源構(gòu)成的有機整體。
質(zhì)量審核（quality audit）：對質(zhì)量活動及有關(guān)結(jié)果所作的系統(tǒng)的、獨立的審查，以 確定它們是否符合計劃安排以及這些安排是否有效貫徹且能達(dá)到預(yù)期的目的。（上述審核往往稱之為“質(zhì)量體系審核”、“工序質(zhì)量審核”、“產(chǎn)品質(zhì)量審核”、“服務(wù)質(zhì)量審核”。） 質(zhì)量監(jiān)督（quality surveillance）：為確保滿足規(guī)定的要求，對程序、方法、條件、產(chǎn)品、過程和服務(wù)的現(xiàn)狀進行的連續(xù)監(jiān)視和驗證，以及按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)對記錄所作的分析。 （二）質(zhì)量管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、質(zhì)量體系四個概念之間的關(guān)系為了理解質(zhì)量管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、質(zhì)量體系四個概念之間的關(guān)系，我們可以借助于工業(yè)企業(yè)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)系列GB／Tl9000（原稱GB／Tl0300）中幾個概念關(guān)系圖（圖31）來進行分析。
對于這個示意圖，可以理解為：如果取一張紙，其大小代表一個企業(yè)的全部管理領(lǐng)
域，那么在這張紙的中心有一塊正方形的區(qū)域，就屬于全部管理職能中zui重要的質(zhì)量管理職能。正方形中*個大的虛線圈代表質(zhì)量體系，它是為使整個質(zhì)量管理領(lǐng)域中的質(zhì)量職能活動能夠切實有效地運轉(zhuǎn)起來而建立的有機整體。質(zhì)量體系zui主要的工作內(nèi)容有兩個方面：一是對具體的作業(yè)技術(shù)和活動進行控制，即質(zhì)量控制方面，二是使企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)層信任開展的內(nèi)部質(zhì)保活動，即內(nèi)部質(zhì)量保證方面。在質(zhì)量體系這個大虛線圈中的又一個虛線圈內(nèi)，用S曲線將它分成兩個部分，它表明在企業(yè)內(nèi)部，質(zhì)量控制活動與內(nèi)部質(zhì)量保證活動并不是可以用一刀切的辦法將它們截然分開的，有時其界限不是十分明顯的，甚至常常出現(xiàn)相互交叉的現(xiàn)象。曲線的形式是表示二者“相互依托，相互滲透”的意思。另外，圖中右下角與兩個虛線圈都有交叉的陰影部分，是表示企業(yè)的外部質(zhì)量保證活動部分。這是指在合同環(huán)境下，需方要求供方在內(nèi)部質(zhì)保方面、質(zhì)控方面以及質(zhì)量管理的其它環(huán)節(jié)上，再加強部分質(zhì)控措施或增加某些質(zhì)?；顒?，這樣才能相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求。這些加強控制的措施或增加某些保證活動，就是外部質(zhì)量保證活動。顯然，這個外部質(zhì)?；顒邮翘砑拥?，但在實行時也是有償?shù)摹?nbsp;
在分析上幾個概念關(guān)系時，應(yīng)該注意的是：不能簡單地把“質(zhì)量管理”僅看成是“質(zhì)量方針”，把“質(zhì)量體系”僅看成是“組織結(jié)構(gòu)”，把“質(zhì)量控制”僅看成是“作業(yè)技術(shù)和活動”，以及把“內(nèi)部質(zhì)量保證”僅看成是“取得企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)的信任”。正方形內(nèi)部之所以都使用虛線畫出各部分，正是為了強調(diào)這些概念是一環(huán)套一環(huán)的相互關(guān)系，即質(zhì)量管理除了制訂管理方針外，還需建立質(zhì)量體系；而質(zhì)量體系除了建立組織機構(gòu)外，還包括質(zhì)控和質(zhì)保兩方面內(nèi)容，這些總起來才組成質(zhì)量管理的一個整體。
四、質(zhì)量形成和質(zhì)量管理的理論模式
產(chǎn)品質(zhì)量是怎樣產(chǎn)生、形成和實現(xiàn)的呢？它的運動規(guī)律如何呢？可由以下的理論模
式說明。
（一）朱蘭質(zhì)量螺旋曲線
美國質(zhì)量管理專家朱蘭（J.M.Juran）提出以“質(zhì)量螺旋曲線”來描述產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生、
形成和實現(xiàn)運動的規(guī)律。由圖3-2可見，它是由質(zhì)量形成過程中的十三個環(huán)節(jié)組成的。為達(dá)到產(chǎn)品的適用性，必須有效地完成質(zhì)量螺旋曲線上各環(huán)節(jié)的所有活動。質(zhì)量管理的有效性取決于所有這些質(zhì)量活動的有效性。所以，朱蘭質(zhì)量螺旋曲線不僅反映了質(zhì)量形成的運動規(guī)律，并且成為開展質(zhì)量管理的基本原理。
（二）質(zhì)量循環(huán)圖
瑞典的桑德霍姆（L.Sandholm）從企業(yè)管理角度出發(fā)，把朱蘭質(zhì)量螺旋曲線上的十三
個環(huán)節(jié)，歸并成企業(yè)內(nèi)部的八大質(zhì)量職能和企業(yè)外部的兩個環(huán)節(jié)，以質(zhì)量循環(huán)圖加以表示（圖3-3）。根據(jù)這個理論模式，質(zhì)量管理通過八大質(zhì)量職能來開展，構(gòu)成了質(zhì)量管理的主要內(nèi)容。
質(zhì)量環(huán)可以看成是質(zhì)量螺旋曲線的俯視投影。所謂質(zhì)量環(huán)是指從識別需要直至評定
能否滿足需要為止的各個階段中，影響產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量的相互作用的理論模式，它是指導(dǎo)企業(yè)建立質(zhì)量體系的理論基礎(chǔ)和基本依據(jù)。質(zhì)量體系的建立必須貫穿在質(zhì)量環(huán)的所有環(huán)節(jié)。通過質(zhì)量體系的運行，圓滿地完成質(zhì)量環(huán)中所有環(huán)節(jié)的質(zhì)量活動，就能保證產(chǎn)品質(zhì)量滿足規(guī)定或用戶的要求。
需要說明的是，質(zhì)量環(huán)這一理論模式，通用于一般工業(yè)企業(yè)，對于生物制品企業(yè)來
說，它也具有很好的指導(dǎo)意義，但在實施時，還必須結(jié)合生物制品生產(chǎn)經(jīng)營的特點，加以完善。
（三）質(zhì)量管理工作循環(huán)
質(zhì)量管理工作循環(huán)是按照計劃（plan, P）、執(zhí)行(do,D)、檢查(check,C)和處理(action,A)
四 個階段的順序不斷循進行質(zhì)量管理的一種方式（圖3-4）。
1、質(zhì)量管理工作循環(huán)的內(nèi)容 （1）計劃階段（P）：經(jīng)過分析研究，確定質(zhì)量管理目標(biāo)、項目和擬訂相應(yīng)的措施。
這個階段可具體分為4個工作步驟：分析現(xiàn)狀，找出存在的質(zhì)量問題，并用數(shù)據(jù)來說明；逐個分析影響質(zhì)量的各種因素；找出影響質(zhì)量的主要因素；擬訂措施計劃。
（2）執(zhí)行階段（D）：根據(jù)預(yù)定目標(biāo)和措施計劃，落實執(zhí)行部門和負(fù)責(zé)人，組織計劃
的實現(xiàn)。
（3）檢查階段（C）：檢查計劃實施結(jié)果。衡量和考察取得的效果，找出問題。 （4）處理階段（A）：總結(jié)成功的經(jīng)驗和失敗的教訓(xùn)，并納入有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、制度或規(guī)定，
鞏固成績，防止問題再度出現(xiàn)，同時，將本次循環(huán)中的問題提出來，以便轉(zhuǎn)入下一個循環(huán)去加以解決。
2、質(zhì)量管理工作循環(huán)的特點 大環(huán)套小環(huán)，小環(huán)保大環(huán)，推動大循環(huán)（見圖3-5）。
每完成一次循環(huán)，解決一批質(zhì)量問題，從而使產(chǎn)品質(zhì)量和工作質(zhì)量達(dá)到一個新的水平。
五、全面質(zhì)量管理（TQC）的涵義和基本內(nèi)容
按ISO/DIS8402-1《質(zhì)量管理和質(zhì)量保證術(shù)語》的描述，全面質(zhì)量管理(total puality
management)是“一個組織以質(zhì)量為中心，建立在全員（所有部門和所有層次的人員）參與基礎(chǔ)上的一種管理，其目的是使顧客滿意而長期贏利，包括本組織成員和社會的利益。”簡言之，它是以質(zhì)量為中心，由領(lǐng)導(dǎo)層負(fù)責(zé)，全員參與的生產(chǎn)、經(jīng)營全過程的管理。