B细胞受体（BCR）信号通路在成熟B细胞恶性肿瘤的发生和进展中起着核心作用，例如慢性淋巴细胞白血?。–LL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）或华氏巨球蛋白血症（WM）。BCR信号通路中的激活突变常见于DLBCL、FL或WM；而在CLL和MCL中一般会缺失，但BCR信号转导被组成性激活，并且是其发病机制的关键参与者。

细胞表面免疫球蛋白本身不具有任何激酶活性。它与二硫化物连接的异二聚体Igα和Igβ（CD79A， CD79B）非共价连接。经过识别和抗原结合后，BCR开始聚集并改变其构象，造成Igα和Igβ细胞质结构域上酪氨酸的激活基序（ITAM）的磷酸化。这种磷酸化由Src家族激酶LYN介导，为脾酪氨酸激酶（SYK）创造了一个对接位点。然后，活化的SYK磷酸化B细胞接头蛋白（BLNK），BLNK是一种有助于募集其他分子（如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK））的接头蛋白。BCR刺激还导致LYN和SYK磷酸化共受体CD19和PI3K衔接蛋白 BCAP，然后激活磷酸肌醇 3-激酶（PI3K），导致PIP3产生。

Figure 1：BCR信号通路

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路的关键酶之一。BCR信号启动后，BTK磷酸化并激活磷脂酶Cγ2 （PLCγ2），进而激活NF-κB。BTK突变最初是在x连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者中发现的。BTK在CLL、MCL、DLBCL和其他类型淋巴瘤中的进一步研究使其成为治疗癌症的有利靶点。此外，BTK已被证明在toll样受体介导的感染因子识别和Fc受体信号传导中起作用。其中，Fc受体信号在BTK信号传导中尤为重要。肥大细胞、嗜碱性细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞在炎症和过敏反应中发挥重要作用，这些炎症和过敏反应是由高亲和力IgE受体（FcεRI）交联引起的，激活细胞内信号通路，导致脱颗粒和释放组胺和其他促炎细胞因子。因此，自身免疫条件下的组成型BTK激活导致FcεRI的激活。除此之外，免疫细胞如巨噬细胞上的Fcγ受体（FcγR）也在肿瘤特异性抗体介导的涉及BTK的免疫应答中发挥重要作用。BTK还被发现是NLRP3炎性体的直接调节剂。

2013年，第一代BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼）已被批准用于治疗 CLL、MCL、WM 和边缘区淋巴瘤 （MZL），它与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，封闭了ATP结合口袋，从而阻断BTK的酶活性。虽然它是一种强效药物，但它存在脱靶效应，并且相当多的患者对治疗产生耐药性或毒性而停止治疗。第二代的BTK抑制剂（如Acalabrutinib等）在保持高选择性的同时，减少了脱靶效应，提高了安全性和疗效。但第一代和第二代的抑制剂都属于不可逆抑制剂。BTK共价抑制剂治疗后?；岵鸵糠帜鸵┗莆狟TK 基因产生耐药突变导致，其中最常见的耐药突变为C481位的氨基酸突变为S。Pirtobrutinib是由礼来研发的获批上市的非共价的第三代BTK抑制剂，它通过非共价、非C481依赖的结合阻断BTK的ATP结合位点，从而克服由C481S导致的共价BTK抑制剂耐药机制，另外包括fenebrutinib，Nemtabrutinib等也属于同一类型的三代非共价抑制剂。除了上述共价或非共价BTK抑制剂外，为了进一步提高药效和克服耐药，近年来一些药企也在开发针对BTK靶点的PROTAC药物，下表为部分在研的BTK抑制剂以及PROTAC药物。