Background

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（provirus integration in Maloney murine leukemiavirus，PIM）是一种高度活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，包含3个具有较高同源性的亚家族成员（PIM-1、PIM-2、PIM-3）。它们在组织分布上具有明显差异：PIM-1在多种白血病细胞和前列腺癌细胞中高表达；PIM-2则常见于脑细胞和淋巴细胞中；PIM-3主要分布在肾脏及乳腺中。其中PIM-1在调控细胞凋亡，分化，增殖以及肿瘤形成等方面发挥了非常重要的作用，被认为是潜在的肿瘤治疗靶点。

PIM-1激酶介绍

PIM-1激酶能磷酸化众多的在细胞凋亡、细胞周期调控中起重要作用的蛋白，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/waf1，PTP-U2S，NFATc1等，还能推进细胞周期G2/M的进程，促进细胞的增殖分化 。PIM-1 还可通过与Socs1和Socs3抑制因子联合作用发挥其潜在的STAT5转录抑制作用。PIM-1能够与NFATc1转录因子结合并使其丝氨酸片段磷酸化，促进IL-2的生成，启动IL-2依赖的淋巴细胞的增殖和成熟。

 PIM-1激酶在肿瘤细胞的增殖、分化、转移等方面发挥着非常重要的作用。高度表达的PIM-1激酶通过对其下游不同底物蛋白的磷酸化作用引起相应的生物学效应，包括加快细胞周期进程，促进转录和翻译以及抑制细胞凋亡等。

（1）PIM-1激酶与c-Myc 能够协同促进前列腺癌的发生发展，经PIM-1磷酸化后c-Myc 的转录活性明显增强。

（2）促凋亡蛋白Bad 能够诱导肿瘤细胞发生凋亡，Bad 蛋白被PIM-1磷酸后，会形成无活性的稳定结合物，并进一步活化Bcl-2 蛋白发挥抗凋亡作用。

（3）PIM-1激酶通过磷酸化细胞周期抑制因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C 来调控细胞周期进程。p21 和p27 具有抑制细胞周期蛋白依赖激酶CDK的活性功能，并可以阻止损伤DNA的复制。PIM-1激酶的磷酸化作用将会使其处于失活状态，无法有效地控制肿瘤细胞由G1期到S期的转变。

（4）PIM-1激酶还能够通过磷酸化作用活化MDR1、BCRP 以及ABCG2，使肿瘤细胞对药物产生耐药性。

PIM-1激酶抑制剂开发现状

PIM-1激酶作为一种具有结构的丝氨酸/苏氨酸激酶，引起各大药物研发机构的高度关注。不同结构类型的PIM-1激酶抑制剂，包括吲哚咔唑类、咪唑并哒嗪类、吡啶酮类等。根据它们在PIM-1蛋白中的结合方式可以分为两类：（1）能够直接与铰链区E121残基结合的ATP模拟物；（2）与ATP活性口袋远离铰链区位点结合的非ATP模拟物，它们均属于ATP竞争性抑制剂。目前大多数药物处于临床一期或临床前研究阶段，尚无药物上市。

PIM-1激酶抑制剂药筛细胞模型

针对PIM-1激酶抑靶点机制研究和新药开发的需求，科佰生物推出PIM-1激酶抑制剂药筛细胞模型，部分数据展示如下。

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 PIM-1 C1.