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祝賀上海交大利用基因技術(shù)實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素類藥物的合成

閱讀:1997          發(fā)布時(shí)間:2013-3-20

 利用基因技術(shù)實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素類藥物的合成

    基因組測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展為人們提供了巨大的基因資源庫(kù),為生物合成機(jī)制的研究提供了更多的信息。以抗生素的主要產(chǎn)生菌鏈霉菌為例,單個(gè)菌株至少具有25-30種,甚至更多的次生代謝產(chǎn)物生物合成基因簇,然而基于目前實(shí)驗(yàn)室條件下,所得的化合物種類卻少很多。這說(shuō)明,在已分離的微生物資源中,由于受到培養(yǎng)條件制約而導(dǎo)致化合物產(chǎn)生受抑,或者基因簇自身就是沉默的,需要特定的調(diào)控因子和外界環(huán)境因子的誘導(dǎo)。基因組的挖掘技術(shù)Genome mining為人們找到更多的天然產(chǎn)物提供了可能。

   上海交大林雙君研究員帶領(lǐng)研究小組首先克隆了這個(gè)潛在的抗生素基因簇,確定了其中的關(guān)鍵基因與鏈黑菌素生物合成的直接關(guān)系,并zui終定位出鏈黑菌素的生物合成是由48個(gè)獨(dú)立基因編碼的。

之后,林雙君又帶領(lǐng)課題小組綜合利用微生物遺傳學(xué)、化學(xué)及生物化學(xué)技術(shù)和手段,獲得了其中17個(gè)基因的突變菌株,從中分離鑒定了12個(gè)與鏈黑菌素生物合成相關(guān)的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),zui終合理地提出了鏈黑菌素生物的合成途徑的模型。在這一過程中,多個(gè)新穎或關(guān)鍵的酶催化反應(yīng)的分子生物學(xué)機(jī)制也被揭示。該項(xiàng)研究為抗生素藥物新穎酶催化反應(yīng)基因的挖掘,并利用合成生物學(xué)等前沿生物技術(shù)創(chuàng)造新的結(jié)構(gòu)衍生物奠定了工作基礎(chǔ)。

林雙君研究員提到,這是在基因水平實(shí)現(xiàn)鏈黑菌素的生物合成途徑的解析?;瘜W(xué)家們也在致力于鏈黑菌素及其衍生物的合成,希望能夠找到應(yīng)用于臨床的新藥。目前,已有化學(xué)家通過化學(xué)合成的方法合成出鏈黑菌素類似物。與化學(xué)合成的方法不同,基因工程技術(shù)的好處在于,一方面,它可以通過操作基因來(lái)優(yōu)化和改造代謝途徑,使得到的類似物可能符合臨床應(yīng)用的要求,同時(shí)可以針對(duì)某一特定的化合物提高其產(chǎn)量,從而實(shí)現(xiàn)成本的降低,并且減少環(huán)境污染;另一方面,它可以挖掘新的生物化學(xué)反應(yīng),對(duì)揭示自然界的生化現(xiàn)象和規(guī)律,發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的酶學(xué)反應(yīng),具有重要的意義。

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