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盡管很多癌癥患者對(duì)納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）等免疫治療藥物反應(yīng)良好，但是也有不少人并不反應(yīng)良好。人們通常將這種治療失敗歸于那些不能吸引T細(xì)胞浸潤(rùn)和可能缺乏關(guān)鍵的T細(xì)胞靶標(biāo)---發(fā)生突變的被稱作新抗原（neoantigen）的蛋白---的腫瘤。

來自美國(guó)芝加哥大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)和來自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在兩篇相關(guān)的研究中研究了參與免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤作出的反應(yīng)的生物標(biāo)志物。這兩篇研究均發(fā)表在2016年11月7日那期PNAS期刊上，論文標(biāo)題分別為“Density of immunogenic antigens does not explain the presence or absence of the T-cell–inflamed tumor microenvironment in melanoma”和“Association of PD-1/PD-L axis expression with cytolytic activity, mutational load, and prognosis in melanoma and other solid tumors”。

突變負(fù)荷發(fā)揮著有限的作用

在一項(xiàng)新的研究中，芝加哥大學(xué)團(tuán)隊(duì)研究了266種轉(zhuǎn)移性黑色素瘤樣品，發(fā)現(xiàn)在“熱的”T細(xì)胞發(fā)炎的腫瘤（T-cell-inflamed tumor）和“冷的”非T細(xì)胞發(fā)炎的腫瘤（non-T-cell-inflamed tumor）中發(fā)現(xiàn)的新抗原數(shù)量或類型不存在差異。這項(xiàng)研究提供證據(jù)證實(shí)在非T細(xì)胞發(fā)炎的腫瘤中，T細(xì)胞激活和浸潤(rùn)的缺乏更可能是由不能夠招募和激活特定的樹突細(xì)胞群體所導(dǎo)致的，其中樹突細(xì)胞加工抗原，并將它們呈遞給T細(xì)胞。

論文通信作者、芝加哥大學(xué)病理學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Thomas Gajewski博士說，不是因?yàn)楦倏乖拇嬖?，相反?ldquo;我們發(fā)現(xiàn)這些腫瘤充滿抗原，但是對(duì)一小部分樹突細(xì)胞（被稱作Batf3 DCs）而言則缺乏它們不存在的證據(jù)。”

他說，“這些細(xì)胞啟動(dòng)免疫反應(yīng)。理解這個(gè)過程讓我們更接近開發(fā)出將擴(kuò)大對(duì)抗PD-1藥物和其他免疫治療藥物作出反應(yīng)的病人比例的療法。”

Gajewski團(tuán)隊(duì)寫道，“這個(gè)模型要比這一小部分腫瘤缺乏用來識(shí)別的抗原的假設(shè)能夠解釋更多的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。”

論文共同作者、芝加哥大學(xué)博士后研究員Stefani Spranger博士解釋道，這些結(jié)果對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家而言是個(gè)寬慰。

她說，“人們廣泛擔(dān)憂的是激活T細(xì)胞可能需要腫瘤環(huán)境中發(fā)生一些基準(zhǔn)水平的突變負(fù)荷。如果炎癥和突變的存在是緊密關(guān)聯(lián)的話，那么這些觸發(fā)免疫反應(yīng)的突變可能并不存在于未發(fā)生炎癥的腫瘤中。因此，即便我們導(dǎo)入T細(xì)胞，它們可能不會(huì)看到任何好的靶標(biāo)。”

她補(bǔ)充道，“幸運(yùn)的是，情形并非如此。我們發(fā)現(xiàn)大量的好抗原：在未發(fā)生炎癥的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的數(shù)量與在T細(xì)胞發(fā)炎的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一樣多。”

論文共同作者、芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)助理教授Jason Luke博士補(bǔ)充道，“這項(xiàng)研究為理解在腫瘤類型中的T細(xì)胞炎癥奠定基礎(chǔ)。當(dāng)治療反應(yīng)性生物標(biāo)志物產(chǎn)生時(shí)，我們將需要分析單個(gè)病人體內(nèi)的多種數(shù)據(jù)形式以便使得治療結(jié)果zui大化。”

Gajewski指出有做到這一點(diǎn)的工具。“我們正在研究操縱多種通路的方法，如利用STING拮抗劑或Wnt/β-catenin通路阻斷劑，這能夠限制T細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中的浸潤(rùn)。”局部操縱限制T細(xì)胞浸潤(rùn)的信號(hào)系統(tǒng)可能是有療效的。

5種預(yù)測(cè)存活的因素

在另一項(xiàng)新的研究中，約翰霍普金斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)研究了在癌癥基因組圖譜（Cancer Genome Atlas）項(xiàng)目中記錄的9種癌癥類型的3500種腫瘤樣品以便分析腫瘤內(nèi)的5種具有免疫活性的生物標(biāo)志物。它們包括腫瘤內(nèi)的微環(huán)境是否發(fā)炎，在腫瘤細(xì)胞中存在的突變數(shù)量，免疫系統(tǒng)相關(guān)蛋白PD-1、PD-L1和PD-L2---它們?cè)谀[瘤周圍的環(huán)境中協(xié)調(diào)表達(dá)以便躲避免疫系統(tǒng)攻擊---的表達(dá)水平。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)與病理學(xué)副教授Janis Taube博士說，“科學(xué)家們一直在獨(dú)立地尋找這些標(biāo)志物，但是我們想知道它們彼此如何相關(guān)聯(lián)，以及哪種標(biāo)志物在病人的存活中影響zui大。”

Taube和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這5種生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的存活中起著重要作用。它們中的四種生物標(biāo)志物--- PD-1、PD-L1、PD-L2和炎癥---具有非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，而且這項(xiàng)研究提示著當(dāng)這些標(biāo)志物的表達(dá)水平比較高時(shí)，它們要比腫瘤中存在的突變數(shù)量更能預(yù)測(cè)病人的存活。然而，當(dāng)這些標(biāo)志物的表達(dá)水平較低時(shí)，突變負(fù)荷在預(yù)測(cè)存活時(shí)發(fā)生著重要作用。