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抗谷氨酸脫羧酶自身抗體

2011-11-5  閱讀(1726)

1.致病作用 目前尚無證據(jù)表明GAD與SMS的發(fā)病·相關(guān)。40%的SMS患者GAD抗體陰性,抗體陽性及陰性的SMS患者癥狀無差異。少數(shù)GAD抗體陰性患者存在抗其他突觸小泡神經(jīng)元抗原的自身抗體。這些患者均為女性,并伴有乳腺腫瘤,表明可能有自身免疫性副癌綜合征。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者腦干和脊髓組織有炎癥反應(yīng),但大多數(shù)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有免疫反應(yīng)性。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)60%GAD抗體陽性的SMS患者伴有1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、Grave病等自身免疫性疾?。欢鳪AD抗體陰性的SMS患者中僅少數(shù)與自身免疫性疾病相關(guān),表明GAD抗體陽性的SMS患者有著廣泛的免疫系統(tǒng)功能障礙。

約3/4 SMS患者帶有HLA DQB x0201等位基因,而該等位基因具有1型糖尿病易感性。部分SMS患者與對照組同樣帶有DQBl*0602等位基因和DABl*06等位基因,這些等位基因很少存在于1型糖尿病患者中,被認(rèn)為有防止1型糖尿病發(fā)生的作用。缺乏DQBl*06等位基因的SMS患者更易患1型糖尿病,也證實上述推斷。

2.臨床意義 SMS是一種很罕見的神經(jīng)性疾病,主要癥狀是肌肉強(qiáng)直、疼痛性痙攣的神經(jīng)性疾病。SMS主要危及女性,在成人后期加重,病程緩慢;而1型糖尿病多發(fā)生于少年時期,無性別差異。CNS障礙的SMS患者可見主動肌群與拮抗肌群同時收縮,GABA拮抗劑有時可改善臨床癥狀,約10%的SMS患者有癲癇。約60%的SMS患者血清和CSF中都存在GAD自身抗體,約30%的SMS患者伴有l(wèi)型糖尿病,在1型糖尿病中發(fā)現(xiàn)的抗64kd抗原的自身抗體就是GAD抗體。

SMS患者體內(nèi)的GAD抗體在許多方面都明顯不同于l型糖尿病患者體內(nèi)的GAD自身抗體。首先,SMS患者體內(nèi)的GAD抗體的滴度都較高,在做免疫組化和蛋白質(zhì)印跡(免疫印跡)時需要預(yù)稀釋。其次,SMS患者的GAD抗體可以識別GAD的構(gòu)象表位和線性表位。97%的1型糖尿病患者體內(nèi)的GAD抗體只能識別天然的GAD分子,不能識別其變性分子。因此,能否識別變性GAD,是鑒別上述兩種GAD抗體的關(guān)鍵。第三,SMS患者的GAD抗體既可識別GAD67又可識別GAD65,GAD67只存在構(gòu)象表位。有30%的1型糖尿病GAD抗體也能識別GAD67,這可能是GAD65抗體與GAD67上相似的表位發(fā)生了交叉反應(yīng)。由于GAD65和GAD67分子的zui大差異在靠近氨基端的區(qū)域,提示SMS患者GAD65抗體的特異性取決于GAD65氨基端的優(yōu)勢表位。

SMS的GAD抗體與IDDM的GAD抗體性質(zhì)不同的原因在于β細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞將GAD遞呈到免疫系統(tǒng)過程的不同。β細(xì)胞可被迅速溶解、釋放天然的胰島細(xì)胞GAD,誘導(dǎo)僅與構(gòu)象表位反應(yīng)的GAD抗體產(chǎn)生。而神經(jīng)元細(xì)胞由于缺乏MHCI類分子和輔助分子的表達(dá),以致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胰島微環(huán)境的差異,均誘導(dǎo)識別不同GAD表位的抗體產(chǎn)生。

所有血清中GAD抗體陽性的SMS患者,其腦脊液(CSF)中也存在抗GAD自身抗體,但是,GAD抗體是否與神經(jīng)元的相關(guān)尚不清楚。GAD作為一種胞內(nèi)蛋白,并不與自身抗體接觸。如果將含有GAD抗體的SMS患者血清和大腦組織勻漿液一起孵育后,發(fā)現(xiàn)它并不影響GAD的酶促活性(也有少數(shù)報道,影響GAD的酶活性)。在臨床上,GAD自身抗體未見于涉及GABAergic神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病,諸如,舞蹈癥和小腦共濟(jì)失調(diào)。如果GAD自身免疫不是一個起病因素或致病相關(guān)因素,僅與SMS高度相關(guān),說明GAD自身免疫是SMS常見的繼發(fā)現(xiàn)象。另一方面,通過觀察也發(fā)現(xiàn)了一些GAD自身免疫參與SMS致病的線索。如血漿置換療法對某些SMS患者有效,服用GAD拮抗劑能改善肌肉強(qiáng)直。與SMS相關(guān)的HLA等位基因也揭示了SMS致病機(jī)制中免疫機(jī)制參與,服用類固醇藥物對某些患者有益。但是,上述治療均不能改變血清或CSF中抗GAD抗體的濃度。



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