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一種磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應(yīng)中的角色
最近更新時間：2013-2-22
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一種磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應(yīng)中的角色
來自第二軍醫(yī)大學(xué)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員解析了一種具有特殊結(jié)構(gòu)的磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反應(yīng)中扮演的重要角色，指出這種酶能通過選擇性抑制IKKβ/NF-κB通路的活性，從而作為一種負(fù)反饋調(diào)控因子調(diào)節(jié)TLR刺激的先天性免疫反應(yīng)。相關(guān)研究成果公布在The Journal of Immunology雜志上。
文章的通訊作者是第二軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤院士，曹雪濤院士是我國的免疫學(xué)家，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學(xué)方面的研究，曾在樹突狀細(xì)胞的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，曾以通訊作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等國內(nèi)外雜志發(fā)表論文上百篇。
Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）是天然免疫系統(tǒng)中特異的I型跨膜受體及病原模式識別受體，在急性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡中起重要作用。TLR作為免疫系統(tǒng)的一道防線，是發(fā)現(xiàn)入侵的病原體，以及啟動保護性反應(yīng)所必需的作用因子。不過研究也表明，這個因子激活的炎癥先天免疫應(yīng)答過于活化，也會導(dǎo)致炎癥性疾病，和自身免疫性疾病。
目前關(guān)于TLR應(yīng)答微調(diào)控的分子作用機制，科學(xué)家們了解得并不清楚，還有待深入探索。同時另外一個重要因子：酪氨酸磷酸酶也被證明在細(xì)胞粘附，遷移中扮演了關(guān)鍵作用，這個因子具有脯氨酸-谷氨酰胺-絲氨酸-蘇氨酸富集結(jié)構(gòu)域（PTP-PEST）?？茖W(xué)家們希望能了解這種結(jié)構(gòu)域在TLR激活的免疫應(yīng)答反應(yīng)中具有什么樣的作用。
為了解開這個謎題，在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)TLR配體巨噬細(xì)胞中PTP-PEST的表達(dá)會增加，而后者則能抑制巨噬細(xì)胞中TLR3，TLR4，和TLR9三者刺激的TNF-α，IL-6和IFN-β的表達(dá)。
研究人員也發(fā)現(xiàn)PTP-PEST的一種突變型：催化失活型的過度表達(dá)，會導(dǎo)致一些抑制作用失效，這表明PTP-PEST能以一種磷酸酶依賴性的形式抑制TLR應(yīng)答。由此PTP-PEST的敲除會促進TLR3，-4，-9刺激的促炎性細(xì)胞因子，和I型干擾素的表達(dá)。
PTP-PEST還能選擇性抑制TLR誘導(dǎo)的NF-κB激活，不過它對于MAPK和干擾素調(diào)節(jié)因子3的活化并沒有什么實質(zhì)性的影響。而且PTP-PEST能直接與IκB激酶β（IKKβ）相互作用，然后抑制IKKβ的磷酸化（Ser177/181和Tyr188/199），并隨后抑制IKKβ的激活，和激酶活性，以及下游NF-κB的激活，這一系列的反應(yīng)導(dǎo)致了TLR刺激的先天免疫應(yīng)答受到抑制。
由此研究人員認(rèn)為，PTP-PEST能通過選擇性抑制IKKβ/ NF-κB通路的活性，從而作為一種負(fù)反饋調(diào)控因子，調(diào)節(jié)TLR刺激的先天性免疫反應(yīng)。
去年的細(xì)胞出版社（Cell Press）還推出一期《聚焦中國》（Spotlight on China）的專題，介紹近年來中國免疫學(xué)基礎(chǔ)及臨床研究的飛速發(fā)展。
在此增刊前言中，其中曹雪濤院士士以“EAST MEETS WEST: Enhancing the Global In?uence of Immunology Research in China”為題，介紹了中國的“陰陽”哲學(xué)理念以及傳統(tǒng)醫(yī)藥對西方醫(yī)學(xué)的發(fā)展和現(xiàn)代免疫學(xué)的誕生所做出的貢獻(xiàn)與產(chǎn)生的影響。