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JAK-STAT途徑
點擊次數(shù)：3888 發(fā)布時間：2011-5-3
JAK（just another kinase或janus kinase）是一類非受體酪氨酸激酶家族，已發(fā)現(xiàn)四個成員，即JAK1 、JAK2 、JAK3 和TYK1，其結(jié)構(gòu)不含SH2 、SH3，C段具有兩個相連的激酶區(qū)。
JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3兩類結(jié)構(gòu)域。STAT被JAK磷酸化后發(fā)生二聚化，然后穿過核膜進入核內(nèi)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達，這條信號通路稱為JAK-STAT途徑，可概括如下：
JAK-STAT信號途徑
1、 配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；
2、 二聚化受體激活JAK；
3、 JAK將STAT磷酸化；
4、 STAT形成二聚體，暴露出入核信號；
5、 STAT進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。
細胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長激素（GH）等，在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用，這類細胞因子的受體為單次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，羅織或連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。
有些信號傳導(dǎo)途徑包括大量的成分（允許高度放大信息）以及各種反饋途徑（允許對信號持續(xù)時間和強度的敏感度控制）。JAK-STAT 途徑則非常簡單，有三個成分組成。
JAT-STAT 途徑由幾種細胞因子（Cytokin）受體激活。這些受體不具有明顯的激酶活性，但細胞因子結(jié)合能引起受體二聚化，提供作用并激活JAK 激酶的信號。JAK 激酶（zui初稱為Janus激酶）的名子來自其每個分子有兩個激酶結(jié)構(gòu)域的特點。JAK家族有幾個成員已被鑒定 （JAK1、2、3 等等），每一個與特異性的細胞因子受體結(jié)合。活化的（二聚體）細胞因子受體和JAK激酶作用，實際上能產(chǎn)生與配體誘導(dǎo)酪氨酸激酶受體二聚化相同的效果。其不同點是，受體和激酶活性由不同的蛋白質(zhì)提供。
JAK 激酶是酪氨酸激酶，其主要底物是稱為STAT 的轉(zhuǎn)錄因子。有超過7 種STAT，每個都由特殊系列的JAK 激酶磷酸化。磷酸化在JAK 與受體在質(zhì)膜上結(jié)合時發(fā)生。一對JAK 激酶與活化的受體作用，兩者對保證途徑的正常功能都很重要。例如，應(yīng)答干擾素（Interferon）IFNγ的刺激同時需要JAK1 和JAK2。
STAT 磷酸化導(dǎo)致同二聚體（Homodimer）和異二聚體（Heterodimer）的形成。二聚化的基礎(chǔ)是一個亞基中SH2 結(jié)構(gòu)域與另一亞基中磷酸化酪氨酸相互作用。
STAT 二聚體進入核內(nèi)，在有些情況下與其它蛋白質(zhì)共同作用。它們結(jié)合到靶基因特異性識別元素上，從而激活靶基因轉(zhuǎn)錄。
一系列相關(guān)的細胞因子受體、JAK 激酶和 STAT 轉(zhuǎn)錄因子，其特異性是如何獲得的呢？許多受體能夠激活同一個JAK，但激活不同的STAT，這使問題更尖銳化。特異性的控制在于多成分復(fù)合體的形成，包括受體、JAKs 和STATs。STAT 直接與受體和JAK作用，每一STAT 的SH2 結(jié)構(gòu)域能識別某個受體上的結(jié)合位點，因此特異性的控制在于STAT。JAK-STAT 途徑的激活是瞬間的，其活性能被一個磷酸酶的作用終止。例如，紅細胞生成素（Erythropoietin，血紅細胞激素）與其受體結(jié)合激活途徑。另一個成分的結(jié)合則使該途徑終止。磷酸化酶SH-PTP1 通過其SH2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合到紅細胞生成素受體的酪氨酸磷酸化位點，受體上這個位點可能由JAK2磷酸化。磷酸化酶隨后磷酸化JAK2并終止相應(yīng)的STAT的活性。這形成了一個簡單的反饋回路：紅細胞生成素受體激活JAK2，JAK2作用于受體的一個位點上，這個位點被磷酸化酶識別，反過來作用于JAK2。這再一次證明多成分復(fù)合體的形成，可用來確?？刂仆緩降奶禺愋?。