AZD-4547  1035270-39-3

AZD4547
分子式： C26H33N5O3 分子量：463.57
 
 
产品描述
AZD4547是新型选择性FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1/2/3，IC50为0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM,对FGFR4, VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性, 对IGFR, CDK2, 和p38几乎没有作用活性。
靶点
FGFR1
FGFR2
FGFR3
     
IC50
0.2 nM
2.5 nM
1.8 nM
     
体外研究
与 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50为165 nM。AZD4547只抑制重组 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50为 24 nM,在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。0.1 μM AZD4547 作用于一系列重组激酶，包括 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2,和 PI3K，没有作用活性。相应地,在细胞磷酸化实验中，可观察到AZD4547 作用于FGFR1-3的选择性比作用于FGFR4, IGFR, 和 KDR高。AZD4547在体外,只有作用于表达去调控FGFRs 如KG1a, Sum52-PE,和KMS11的肿瘤细胞，具有有效抗增殖活性，IC50 为18-281 nM,而对MCF7 及100 种以上其他肿瘤细胞无活性。AZD4547 处理人类肿瘤细胞，有效抑制FGFR 和 MAPK 磷酸化,这种作用存在剂量依赖性。AZD4547 也有效抑制FRS2 和PLCγ磷酸化,及下游FGFR信号。另外, AZD4547作用于乳腺细胞系，MCF7和Sum52-PE 而不是KG1a和 KMS11细胞，影响AKT磷酸化。AZD4547处理Sum52-PE 和 KMS11细胞，显著诱导凋亡,作用于KG1a细胞，显著提高细胞周期在G1期停滞而不是凋亡, 而作用于MCF7细胞，对细胞周期分布和凋亡都没有作用效果。
体内研究
AZD4547按3 mg/kg剂量口服处理携带KMS11肿瘤的小鼠，每天两次，与空白对照组相比，显著抑制53%肿瘤生长，AZD4547 按 12.5 mg/kg剂量每天处理一次，或按6.25 mg/kg剂量每天处理两次，则*抑制肿瘤，这与p-FGFR3的药效学调节剂量正相关，且降低 KMS11肿瘤细胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg剂量口服处理给药FGFR1融合KG1a 移植瘤模型，每天一次，抑制65% 肿瘤生长。在有效剂量水平，AZD4547不表现出抗血管生成的效果。AZD4547 对血压没有显著作用效果，因此在体内缺乏 抗-KDR 活性。相应地, AZD4547按6.25 mg/kg剂量口服处理对Cediranib敏感的移植瘤模型，包括 Calu-6, HCT-15 和 LoVo，每天两次，没有作用活性。
溶解性
DMSO 92 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 12 mg/mL
稳定性
2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO
特征
AZD4547高选择性作用于 FGFR1-3，比作用于FGFR4选择性高。AZD4547有效作用于野生型和突变型FGFR酪氨酸激酶活性。