PHA-767491 845714-00-3

  PHA767491
分子式： C12H11N3O  分子量：213.24
 
產(chǎn)品描述
PHA-767491是有效的，ATP競(jìng)爭(zhēng)性的，雙重Cdc7/CDK9抑制劑，IC50分別為10 nM和 34 nM, 比作用于CDK1/2 和 GSK3-β選擇性高20倍左右, 比作用于MK2 和 CDK5選擇性高50倍,比作用于PLK1 和 CHK2選擇性高100倍。
靶點(diǎn)
Cdc7
Cdk9
       
IC50
10 nM
34 nM
       
體外研究
PHA-767491 20倍選擇性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍選擇性作用于MK2和Cdk5，100倍選擇性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多種人類(lèi)細(xì)胞系增殖，IC50為從作用于SF-268 細(xì)胞的0.86 μM 到 作用于K562細(xì)胞的5.87 μM, 且按p53非依賴方式幾乎顯著誘導(dǎo)所有細(xì)胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分細(xì)胞系。不同于現(xiàn)在的DNA合成抑制劑，5 μM PHA-767491 阻斷 DNA 復(fù)制開(kāi)始而不是復(fù)制叉的進(jìn)展，歸因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依賴性Ser40 位點(diǎn)的磷酸化受特定抑制。3 μM PHA-767491 處理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 細(xì)胞，顯著降低上調(diào)的Mcl-1水平，可能因?yàn)?Cdk9受抑制, 導(dǎo)致對(duì)ABT-737的敏感性恢復(fù)。1 μM PHA-767491作用于靜態(tài)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)細(xì)胞，可觀察到直接線粒體依賴性的促凋亡效果，EC50為0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 處理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL細(xì)胞，通過(guò)抑制Cdc7而不是觸發(fā)細(xì)胞死亡而廢除DNA合成。
體內(nèi)研究
PHA-767491 每天處理兩次，持續(xù)5天，顯著抑制HL60移植瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴性，按20 mg/kg 和30 mg/kg劑量處理，TGI分別為50% 和92%,這種效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌中也很顯著, 與Cdc7受抑制相關(guān)，隨后降低Mcm2在Cdc7依賴性Ser40 位點(diǎn)的磷酸化。
溶解性
DMSO 24 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
PHA-767491是*個(gè)通過(guò)控制 DNA 復(fù)制起始而不是延伸階段而影響機(jī)制的抑制劑。