TOK-001  851983-85-2

Galeterone (TOK001)
分子式：C26H32N2O   分子量：388.55
 
產(chǎn)品描述
Galeterone (TOK-001, VN/124-1)是選擇性CYP17抑制劑，也是androgen receptor (AR) 拮抗劑，IC50分別為300 nM和384 nM,也有效抑制人類前列腺腫瘤生長。
靶點(diǎn)
CYP17
雄激素受體（AR)
       
IC50
300 nM
384 nM
       
體外研究
Galeterone是有效預(yù)阻止[3H]-R1881和LNCaP AR (T877A)突變體結(jié)合，IC 50為845nM。Galeterone抑制睪酮誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞LNCaP 和LAPC4增殖，抑制效果呈劑量依賴，IC 50分別為6 μM 和 3.2 μM。在PC3細(xì)胞中， Galeterone也抑制[3H]-R1881 和T575A 突變AR的結(jié)合，IC 50為454nM。 在睪酮刺激下，Galeterone強(qiáng)效抑制LNCaP 和 LAPC4細(xì)胞的增殖，IC 50分別為2.6μM和4μM。此外，Galeterone處理可以劑量依賴的方式增加AR降解效率。Galeterone以劑量依賴的方式有效地抑制雄激素非依賴性細(xì)胞系PC - 3和DU-145增殖，GI50 分別為7.82 μM 和 7.55 μM。Galeterone誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致cyclin D1蛋白表達(dá)和cyclin E2 mRNA下調(diào)。Galeterone有效抑制HP-LNCaP和C4-2B增殖，IC 50分別為2.9 μM 和 9.7 μM。1 μM Galeteron可有效抑制雄激素受體激活，在LNCaP中抑制率為50%和HP-LNCaP中為70%。在LNCaP cells 和 HP-LNCaP 細(xì)胞中，Galeterone減少雄激素受體的激活，IC 50分別為 1 μM 和411 nM，經(jīng)24小時(shí)處理后可下調(diào)雄激素受體蛋白表達(dá)50%。Galeterone降低AR蛋白和mRNA表達(dá)，拮抗雄激素誘導(dǎo)的AR依賴性啟動(dòng)子激活，并顯著降低了磷酸化-4EBP1水平
體內(nèi)研究
劑量為50 mg/kg Galeterone給藥（每日兩次）可非常有效的抑制生長激素依賴型人類前列腺腫瘤LAPC4的異種移植，與對(duì)照組相比，zui終腫瘤體積減小了93.8%，有效性顯著高于去勢(shì)。治療Galeterone處理0.13 mM/kg，或0.13mmol/kg ，每天兩次，聯(lián)合去勢(shì)可在SCID小鼠中降低LAPC4異體移植腫瘤的26.55%和60.67%。Galeterone單獨(dú)治療或加去勢(shì)可顯著10 -和5倍的減少AR蛋白表達(dá)。
溶解性
DMSO 24 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 40 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
Galeterone目前*一種具有三種不同機(jī)制來治療性前列腺癌的小分子化合物。