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C3H/HeJ品系小鼠發(fā)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象的原因

時間:2023/3/16閱讀:929
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C3H/HeJ小鼠細胞Ran L.ps/Ran發(fā)生點突變可使其功能缺陷,因而可以解釋C3H/HeJ品系小鼠為何發(fā)生內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。依據(jù)有以下四點①C3H/HeJ小鼠的Lpsd/Ran cDNA 的3'端非翻譯區(qū)untranslated region發(fā)生點突變,870位點上胸腺密啶突變?yōu)榘茑?/span>,但編碼的蛋白質(zhì)相同。②Lps/Ran基因作圖分析得出Lps/Ran基因位于C3H/HeJ品系小鼠第4號染色體上,也在傳統(tǒng)的Lps基因位點區(qū)域內(nèi)③導入Lpsn/Ran cDNA可以恢復Lpsd/Ran的B細胞對內(nèi)毒素的反應,但不能恢復對巨噬細胞的效應,即內(nèi)毒素耐受反應在B細胞中消失而導入Lpsd/Ran cDNA無類似現(xiàn)象。④使用腺病毒載體將Lpsd/Ran cDNA轉(zhuǎn)移到敏感小鼠體細胞內(nèi)﹐能使敏感小鼠對內(nèi)毒素反應發(fā)生耐受,表型類似于C3H/HeJ品系的小鼠而轉(zhuǎn)入Lpsn/Ran cDNA無內(nèi)毒素耐受現(xiàn)象。由此可見,Lps/Ran在某個環(huán)節(jié)也參與了內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導效應。

使用功能性cDNA表達克隆方法和C3H/HeJ的B淋巴細胞作為檢驗細胞,Wong等分離出Lpsn/Ran的cDNA,并編碼Ran/TC4 GTPase,其上游非翻譯區(qū)的870位點處由胞啶取代其胸腺,結(jié)果引起mRNA結(jié)構(gòu)出現(xiàn)顯著改變。LpsdRan的cDNA表達在體內(nèi)對內(nèi)毒素敏感小鼠有抗休克保護反應,這是由于受到刺激的巨噬細胞所分泌的TNF-α,IL-1表達下調(diào),兩種Lpsn/Ran和 LpsdRan的 mRNA 的穩(wěn)定性不存在差異,起初其蛋白質(zhì)總量類似但是在穩(wěn)定的狀態(tài)時,原代培養(yǎng)的巨噬細胞和B細胞中的Lpsd/Ran是Lpsn/Ran總量的5~10倍兩種蛋白質(zhì)均可以從細胞質(zhì)遷移到細胞核內(nèi),Lpsn/Ran遷移的速度比Lpsd/Ran要慢。

在穩(wěn)定狀態(tài)時,盡管兩種蛋白質(zhì)是完-全相同的,Lpsn/Ran的總量卻下降由于兩種mRNA 的結(jié)構(gòu)不同,可能mRNA在細胞內(nèi)定位存在著差異。更多的Lpsd/Ran GTPase積聚在細胞核內(nèi),確信能夠改變信號轉(zhuǎn)導的效力,所以出現(xiàn)LPS介導的信號轉(zhuǎn)導的下調(diào)性生物學效應。因此Lps/Ran是LPS介導的信號轉(zhuǎn)導的重要靶位,Lpsd/Ran cDNA可能在基因治療休克方面有益。

可以想像LPS通過酶學級聯(lián)反應激活多個轉(zhuǎn)錄因子,但這些轉(zhuǎn)錄因子需要轉(zhuǎn)位入細胞核內(nèi),方可以與基因的調(diào)控序列結(jié)合,并發(fā)揮其效應。而這些分子均為大分子物質(zhì),需要通過核孔復合物參與,Ran等參與,Ran蛋白質(zhì)表達的量又直接影響轉(zhuǎn)錄因子入核的效率和數(shù)量;同時在基因轉(zhuǎn)錄成mRNA時,也需要轉(zhuǎn)出到細胞質(zhì)才可以翻譯蛋白質(zhì),TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、NO等,如果在mRNA轉(zhuǎn)出時出現(xiàn)障礙,勢必影響細胞因子的表達,若炎癥因子表達低下,則其表型對內(nèi)毒素耐受,類似于TLR4突變的表型。所以,有理由認為可以通過轉(zhuǎn)染突變型Ran到宿主細胞內(nèi)來促使巨噬細胞對內(nèi)毒素產(chǎn)生耐受以減少細胞因子的分泌,并降低內(nèi)毒素血癥等敗血癥的病死率。

機體的調(diào)節(jié)也包括內(nèi)毒素耐受的發(fā)生和吞噬細胞對GNB和內(nèi)化功能的增強。這些因素對內(nèi)毒素的信號轉(zhuǎn)導效應產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)作用。

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