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N-亞硝胺二甲胺（NDMA）是一種具有N-N=O 結(jié)構(gòu)的化合物，該化合物能與DNA反應(yīng)使其烷基化，進(jìn)而致癌。美國(guó)FDA曾爆出成品胃藥雷尼替丁中含有超過(guò)限制含量要求的亞硝胺類(lèi)致癌物N-亞硝胺二甲胺，F(xiàn)DA 發(fā)布公告：召回美國(guó)市場(chǎng)上雷尼替丁產(chǎn)品，該公告中提到某些產(chǎn)品中的NDMA 含量會(huì)隨著時(shí)間推移而有所增加，進(jìn)而可能導(dǎo)致雜質(zhì)含量高于可接受水平。國(guó)內(nèi)外多家藥品生產(chǎn)企業(yè)都曾因消化系統(tǒng)藥雷尼替丁中檢出超限NDMA而啟動(dòng)召回。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及生產(chǎn)商需要一種分析檢測(cè)方法，來(lái)檢測(cè)該類(lèi)藥物中的N-亞硝胺二甲胺，切實(shí)保障人民用藥安全。LC-MS/MS 方法具有高靈敏度、高分辨力、快速分析、結(jié)果準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)，可降低基質(zhì)干擾造成的假陰性或假陽(yáng)性發(fā)生可能性，可以滿(mǎn)足藥品檢測(cè)較嚴(yán)格的靈敏度、專(zhuān)屬性和準(zhǔn)確度要求。本文使用譜育科技EXPEC 5210三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)適用于APCI源的LC-MS/MS方法，用于測(cè)試和定量雷尼替丁原料膠囊和片劑中的N-亞硝胺二甲胺。

實(shí)驗(yàn)部分

標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和設(shè)備

      標(biāo)準(zhǔn)品：N-亞硝胺二甲胺標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定院，于-20℃冰箱保存。

      樣品：鹽酸雷尼替丁膠囊，標(biāo)號(hào)136#、105#、104#、61#、12#

      試劑：甲醇為色譜級(jí)，購(gòu)自默克、甲酸為L(zhǎng)C-MS級(jí)，購(gòu)自安譜。  

      儀器：ULC 510超高效液相色譜儀（具體配有二元超高壓輸液泵、超高壓自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱）、EXPEC 5210三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀。

液相和質(zhì)譜條件

       監(jiān)測(cè)模式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)，NDMA化合物監(jiān)測(cè)離子對(duì)、錐孔電壓、碰撞能量等參數(shù)見(jiàn)下圖。

樣品前處理

      參考質(zhì)譜法（中國(guó)藥典2015年版四部通則0431）測(cè)定，具體前處理步驟如下：

      鹽酸雷尼替丁膠囊供試品溶液制備：取膠囊內(nèi)容物適量，相當(dāng)于雷尼替丁300mg，至50mL離心管中，精密加入甲醇10mL，渦旋混勻1min，再振蕩40min，離心，取上清液濾過(guò)，取續(xù)濾液即得。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

      線(xiàn)性：精密稱(chēng)取NDMA對(duì)照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成1mL中含1、2、5、10、50、100、250、500ng的溶液。按照上述方法依次進(jìn)樣分析，采用外標(biāo)法擬合后的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)如下圖1所示，不同濃度NDMA譜圖疊加圖如圖2所示。

圖1 NDMA標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)

圖2  NDMA色譜疊加圖（線(xiàn)性不同濃度）

      靈敏度：精密稱(chēng)取NDMA對(duì)照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成1mL中含1ng的溶液，該溶液進(jìn)樣測(cè)試色譜主峰的信噪比不低于10。

      穩(wěn)定性：精密稱(chēng)取NDMA對(duì)照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成1mL中含2ng的溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，峰面積的RSD值為2.34%，符合所得峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò)10%的要求。

      加標(biāo)回收率：鹽酸雷尼替丁膠囊樣品136#中NDMA含量未檢出作為空白樣品，精密稱(chēng)取300 mg后分別加入不同濃度的標(biāo)品，按照前處理步驟進(jìn)行前處理平行處理6個(gè)，進(jìn)樣測(cè)試后計(jì)算回收率。加標(biāo)后溶液中NDMA濃度分別為：2 ng/mL、10 ng/mL、100 ng/mL。

樣品測(cè)試結(jié)果

      鹽酸雷尼替丁膠囊按照上述樣品前處理和儀器方法，樣品平行3次，每個(gè)平行樣品連續(xù)進(jìn)樣2次，最終取平均值作為測(cè)試結(jié)果，測(cè)試結(jié)果匯總?cè)缦卤?所示。

表4 鹽酸雷尼替丁膠囊樣品中NDMA測(cè)試結(jié)果匯總表

*ND=Not Detected

圖3鹽酸雷尼替丁膠囊樣品中NDMA測(cè)試譜圖

結(jié)語(yǔ)

      本文使用譜育科技EXPEC 5210 LC-MS/MS對(duì)鹽酸雷尼替丁膠囊中NDMA含量進(jìn)行檢測(cè)，考察方法的線(xiàn)性、靈敏度、穩(wěn)定性、加標(biāo)回收率。該方法簡(jiǎn)單靈敏準(zhǔn)確，可以較好地滿(mǎn)足鹽酸雷尼替丁膠囊中NDMA的檢測(cè)要求。

      完整報(bào)告下載：LC-MSMS法測(cè)定鹽酸雷尼替丁膠囊中NDMA

• 附錄

設(shè)備與耗材方案

一、EXPEC 5210 配置詳情

二、標(biāo)準(zhǔn)品

• 液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜聯(lián)用儀

  檢測(cè)儀器在線(xiàn)詢(xún)價(jià)